病理性近视眼影像学生物标志物的研究现状△

董敬红 薛嘉睿 张荣荣 吴昌凡

近视已成为严重影响人们视觉质量的公共卫生问题，近视的患率正逐年上升，如新加坡和中国等国家年轻人群中患病率高达70%～90%[1]，随着近视的进展，可逐渐发展为高度近视(HM)和病理性近视(PM)，PM是在指高度近视眼(屈光度>-6.00 D，眼轴长度>26.50 mm)的基础上，伴有不同程度眼底病理改变，其发病机制可能与遗传和环境因素有关[2]。在欧洲人群中，PM导致的低视力和失明占4.5%～7.8%，而在中国和日本等东亚人群中，这一比例高达12.2%～31.3%[3]。HM及PM眼底改变是一系列连续的临床和病理生理过程，包括豹纹状眼底、漆裂纹(LC)、Fuchs斑、黄斑劈裂等，是导致不可逆损害的原因之一。早期发现HM、PM的特征性眼底改变和识别干预靶点可以减缓疾病及其并发症的发生发展，提高患者的生活质量。影像学技术的不断发展以及多模态成像的应用为HM及PM的诊断、疾病进展及治疗效果的监测提供了有力的依据，尤其一些特异性影像学生物标志物的发现有助于PM的诊治和对相关机制的认识。因此，本文对临床常用的眼底照相(FP)、光学相干断层扫描(OCT)和光学相干断层扫描血管造影(OCTA)中的PM的影像学生物标志物进行综述。

1 PM的影像学生物标志物

1.1 FPFP是一种被广泛使用的眼底成像方式，现已由传统的45°眼底成像逐渐发展到如今的超广角眼底成像，后者更容易捕捉到周边视网膜病变。在45°眼底图像上可以发现有关HM及PM的影像标志物，如豹纹状眼底、脉络膜视网膜萎缩及斑片状萎缩、LC、Fuchs斑、视盘倾斜及颞侧弧形斑等。豹纹状眼底是PM的初期眼底改变，但并不是PM所特有的，其通常表现为脉络膜血管退行性改变，视网膜色素上皮层进行性变薄、萎缩[4]，一项Meta分析结果显示，豹纹状眼底脉络膜厚度明显变薄，好发于颞下和视盘旁区域[5]。此外，豹纹状眼底的视盘旁视网膜灌注也逐渐减少[6]，随着疾病的发展，眼轴逐渐被拉长以及眼球扩张，导致视网膜色素上皮透光性增加，颞下及视盘区域的脉络膜毛细血管灌注减少及脉络膜厚度变薄，使得该区域更容易受到损伤，有助于预测近视进展。脉络膜萎缩为眼底后极部黄白色萎缩灶，可由豹纹状眼底发展而来，主要表现为脉络膜视网膜弥漫性、斑片状萎缩、黄斑萎缩。Yokoi等[7]研究发现，儿童时期脉络膜视网膜萎缩局限于颞叶视盘周围区域，而当成人时整个眼底呈弥漫性萎缩，这一结果和Tokoro[8]所描述的脉络膜视网膜萎缩从视盘周围或黄斑区弥漫到整个后极部相一致，视盘周围弥漫性脉络膜视网膜萎缩可以作为近视性脉络膜视网膜萎缩发生的一个生物标志，其首先发生在视盘周围区域，后来扩大到整个眼底。LC是眼底后极部不规则淡黄色交叉分枝状细条纹改变，是PM特征性的改变，可以作为PM严重程度的影像指标[9]，当视网膜出现该病变时，可以认为PM进一步加剧。Bruch膜的损伤容易导致脉络膜新生血管(CNV)和出血，反复的视网膜下出血，新生血管膜机化，色素上皮增殖，从而形成Fuchs斑，眼底图像出现该特征预示将会发生CNV，最终将严重影响患者的视力。PM患者周边部视网膜形态改变也具有特征性影像标志物，通过超广角FP可以观察到如视网膜格子样变性、视网膜色素变性、视网膜非压迫性发白、视网膜铺路石样变性等。其中视网膜格子样变性发生率与眼轴过长及PM均呈正相关，一定程度上可以预示视网膜脱离的发生。视盘倾斜及视盘旁萎缩弧常见于HM眼中，前者是由于HM眼后极部向后突出，视神经斜入巩膜，因此视盘呈斜椭圆形，后者则由于近视进展过程中视网膜色素上皮层与脉络膜未能达到视盘的颞侧，也可评估近视的严重程度。FP可以对PM患者的眼底及周边部病变进行成像，有助于在出现严重病变前进行早期干预，如视网膜激光光凝来预防眼底病变的加重。

1.2 OCTOCT通过光学断层扫描可对眼底视网膜、脉络膜和巩膜进行高分辨率的可视化检查。HM及PM患者眼底在OCT检查上具有特征性的影像学标志物，包括视网膜、脉络膜及巩膜各层厚度的变薄，视网膜水平曲率的改变，圆顶状黄斑(DSM)及黄斑劈裂、前膜和裂孔等。视网膜、脉络膜及巩膜厚度的变薄通过OCT的B扫描发现与近视的严重程度呈正相关，Wang等[10]发现视网膜视锥细胞密度、肌样和椭圆体带厚度变薄与黄斑区的光敏感度下降有明显的相关性。目前，增强深度成像(EDI)及扫频源OCT(SS-OCT)具有很好的穿透力，使得在体内测量前巩膜厚度和后巩膜厚度成为可能，Dhakal等[11]利用SS-OCT对95例患者进行眼底成像发现，前巩膜特别是下子午线上的巩膜越薄的患者，其近视程度越高，提示这可能成为近视进展的标志[12]。有学者对HM患眼的视网膜及脉络膜水平曲率进行了相应的研究，通常视网膜的半径为8～21(11±14)mm，在生理状态下垂直半径大于水平半径[13-14]。Breher等[15]发现,随着近视程度的增大，视网膜的水平曲率半径、横径与垂直径之比也增加，这一结果和Minami等[16]的研究相一致。DSM常为HM后巩膜葡萄肿凹陷处黄斑部向内凸起，DSM在OCT上表现为多种形态，其中水平方向的椭圆形凸起最为常见[17]。DSM的发生可能与黄斑区的局部脉络膜增厚、玻璃体黄斑牵引及Bruch膜的韧性等因素有关，有研究通过FP发现连接黄斑与视盘之间的水平嵴仅发生在DSM的患眼中，并怀疑是DSM发生的重要标志，DSM的存在还与浆液性视网膜脱离、中央凹和中央凹外的视网膜劈裂的发生显著相关[18]。近年研究发现，DSM可以作为一种保护机制防止近视性黄斑劈裂的发生[19]，一定程度上可作为视力保护因素，但当眼底病变超过其保护能力时，较无DSM患眼发生的近视性CNV(mCNV)更严重，视力更差[20]。近视性黄斑劈裂也是PM常见的眼底表现，Henaine-Berra等[21]使用频域OCT(SD-OCT)在72例(116眼)患者中发现MF(17眼)，患病率为 14.65%，随后研究发现黄斑劈裂合并的微结构异常，包括光感受器细胞脱离、椭圆体带断裂、内界膜破裂、板层及全层黄斑裂孔[22]，与先天性黄斑部视网膜劈裂相比，后者的劈裂位置多位于外丛状层或神经上皮层接近外丛状层处，呈囊状，囊腔内为无反射或者低反射的空腔，被不规则的桥状组织相连，不易与其他疾病所致的黄斑水肿相鉴别[23]。

1.3 OCTAOCTA是新型眼底影像检查技术，它可以在不使用造影剂的情况下显示视网膜的血管系统，通过其可以发现mCNV、视网膜及脉络膜血管的血流密度下降、HM眼伴视盘周围脉络膜空洞以及Zinn-Haller动脉环等影像生物标志物。mCNV在OCT中通常表现为生长于视网膜色素上皮层下并穿透Bruch膜延伸至视网膜下间隙的团块状高反射物质，黄斑部的出血往往会将其遮蔽影响诊断，通过OCTA可以很好地反映不同层面mCNV形态及各层血管的细节，检出率高达90%以上[24]，在病变边缘表现为一个大的高信号血管吻合网络，呈血管袢或网织状结构，这种紧密的血管网、边缘晕以及可见核心血管可能成为mCNV活动性的标志[25]。Li等[26]将mCNV外观形态、血管分支和吻合口/环等综合因素作为对新生血管活性的评估标准，但也有研究提出mCNV的边缘形态与新生血管的活动性之间并无明显联系[27]。OCTA有助于监测这些指标的变化来对疾病的进展以及治疗效果进行预测，从而发现更多的标志物。mCNV也可能与LC有关，但并没有报道提出mCNV的发生位于已经有LC的部位[28]。最近有研究发现巩膜分支血管的穿孔位置位于LC的附近，并怀疑巩膜分支血管有可能成为中央凹和副中央凹CNV的供血血管[29]，这一发现可以为以后近视并发症进展的检测及治疗提供新的方向。HM患者的视网膜及脉络膜血流密度与正视眼相比也发生了相应的变化。Li等[30]使用OCTA对视网膜微血管进行成像，发现视力正常的HM患者在永久性视网膜损伤之前视网膜毛细血管密度降低，这种改变在眼轴长度更长和高度屈光不正的情况下更为明显，这是由于随着近视的进展，眼球的结构伸长会机械地拉伸视网膜组织，导致视网膜微血管密度降低，可能是近视恶化的临床标志。Sayanagi等[31]通过OCTA对不同类型黄斑病变的脉络膜血管层进行研究发现，在发生LC的眼睛中脉络膜血管损伤可能比Bruch膜和视网膜色素上皮损伤发生的晚，在弥漫性萎缩的眼中有78%～81%低密度脉络膜毛细血管，而在HM眼底改变较轻的眼中，如豹纹状眼底可以观察到18%的低密度CNV[32]。随着近视性黄斑病变(MMD)的加重，脉络膜毛细血管的血流障碍由局限逐渐变得广泛[33]，这一结果显示，脉络膜毛细血管的血流障碍可能在MMD发展的早期就发生了。有其他研究也量化了脉络膜血流[34]，但是这些结果的可重复性和复现性还没有被证明，作为MMD发病机制和进展的一部分，在发生永久性丢失之前保护脉络膜毛细血管可以防止或减缓MMD的进展。HM眼伴视盘周围脉络膜空洞呈现为视盘隆起的橘黄色病灶，多数情况下会出现在近视弧下方区域[35]，其在近视人群中的发病率为4.9%～11.0%，脉络膜内空洞在OCTA上表现为视盘与视盘颞侧、颞上及颞下区域的视网膜毛细血管血流密度明显降低[36]，与无CNV的高度近视眼相比，脉络膜内空洞并伴有CNV的血管密度减少更明显[37]。Zinn-Haller动脉环是睫状后短动脉在后巩膜内分支形成的盘周动脉环，约10% HM眼伴有Zinn-Haller动脉环[38]，由于视网膜色素上皮层和脉络膜的干扰，临床上需结合眼底彩照和荧光素眼底血管造影做进一步的检查[39]，Zinn-Haller动脉环是视盘筛板供血的主要动脉源，推测Zinn-Haller动脉环可能是HM眼易并发青光眼的原因，但其机制仍需进一步探究。

2 现存的困难和展望

目前近视眼成像技术面临许多困难和挑战。一方面，在高度近视患者中，由于低阶像差和高阶像差之间的相互作用，任何成像方式，包括FP都可能导致图像质量的下降[40-41]。眼睛的病理性延长与巩膜的重塑有关，而巩膜重塑与生物力学性质的改变有关。由于巩膜细胞外基质重塑的一个调节因子是脉络膜，而且视网膜色素上皮和脉络膜是高度散射的，利用光学技术对脉络膜和巩膜成像较为困难，脉络膜可以用波长在1060 nm左右的OCT系统成像，但分辨率不足以显示微血管或细胞结构的细节。另一方面，现有的成像技术存在许多限制和改进的空间。如就宽场OCT而言，深度范围可能不足以捕获后极的整个前后范围，导致边缘分割问题，上述的局限性也适用于OCTA。未来的改进方向可能是光声成像[42]，它检测组织中脉冲激光吸收产生的波，与其他光学成像技术相比，对比度仅基于吸收，可以填补OCT在穿透深度方面的差距。光声成像系统可在体外和体内动物模型中对眼的后极进行成像，也可以用于血管造影术、氧饱和度的测量和色素成像[43]，因此，光声成像是未来影像技术发展的新方向。

3 总结

目前，对PM的发病机制和疾病进展的认识还十分有限，尚不能有效地延缓疾病的进程，因此研究和探索近视进展的影像学生物标志对预测PM进展和识别早期干预的靶点极为重要。与PM相关的影像检查技术还有很多，本文只对FP、OCT和OCTA进行综述，对于PM进展相关的许多微结构变化标志物没有进行综述。相信未来随着眼底影像技术的发展与成熟，将会有越来越多有关于近视进展的生物标志物被发现，不止为PM的早期诊断，也能为该病的病情监测和预后提供重要的参考依据。