系统性红斑狼疮相关肺动脉高压发病机制研究进展

史阳阳，徐杰，史薪炜，孙凯

(南京医科大学第一附属医院急诊科，南京 210000)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累积全身多种器官的自身免疫性疾病，以多种自身抗体阳性为主要特征。SLE相关肺动脉高压(SLE associated pulmonary arterial hypertension，SLE-PAH)是SLE少见的并发症，是SLE患者继感染、狼疮脑病之后的第三大致死原因[1]。近年数据显示，正常人群平均肺动脉压为(14.0±3.3) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并将平均肺动脉压>20 mmHg高于正常上限(高于97.5百分位)作为判断PAH的依据之一，但平均肺动脉压异常升高并不足以定义肺血管疾病，因其可能由心排血量或肺动脉楔形压的增加导致[2]。SLE-PAH患者多为青中年女性，以亚洲人群为主[3]，PAH可以发生在SLE的任何时期，SLE患者5年内SLE-PAH的累积发生率达1.8%，且并发PAH的SLE患者临床结局较特发性PAH患者更差[4-5]。PAH病情早期，肺血管病变尚具有一定的可逆性，故建议对无PAH临床症状的SLE患者行早期筛查，尤其是SLE病情活动的患者。针对PAH的靶向治疗可缓解临床症状，极大地改善患者预后，近年已经广泛应用于临床。SLE-PAH对免疫抑制剂具有反应性，在PAH特异性血管扩张剂治疗中加入免疫抑制剂可能有助于提高SLE-PAH患者的治疗效果。目前，SLE-PAH的病因尚不清楚，血管活性介质失调在PAH中的普遍性以及免疫失调和炎症在SLE-PAH发展中的特异性逐渐成为多学科关注热点，因此需要更好地了解其病理生理学机制。现对SLE-PAH发病机制的研究进展予以综述。

1 炎症机制

炎症和免疫功能异常在PAH肺血管重构中发挥积极作用。炎症及免疫失调与肺血管壁各成分相互作用，引起肺血管结构和功能的改变。充分认识PAH形成过程中炎症及免疫失调的主要作用、炎症机制及其治疗靶点，以利于开发新的更具体的PAH治疗方案。

1.1自身免疫

1.1.1抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL) aPL与血栓形成、动脉硬化、血管狭窄有关，且上述病理变化均可在SLE-PAH形成及发展中发挥重要作用。研究表明，50%以上的SLE患者可以检测到aPL[6]。aPL家族由一组异质性自身抗体组成，可与内皮细胞、单核细胞等细胞膜表面的磷脂结合蛋白(β2-糖蛋白Ⅰ)相互作用[7]，通过p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化和核因子κB 的激活促进内皮细胞活化，引起促炎细胞因子[白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α、血管细胞黏附因子-1、细胞间黏附因子和E-选择素等]释放，导致内皮细胞功能障碍，从而引起血管病变，血管狭窄，导致肺血管阻力升高[8]。内皮细胞活化产生的IL-1、IL-6等炎症因子可作为趋化因子诱导树突状细胞、肥大细胞、B细胞和T细胞募集，浸润中小型肺动脉，导致血管收缩、血管重构，同时炎症又加重内皮细胞功能障碍，引起SLE-PAH的形成，并促进病情进展[9]。另外一项关于SLE-PAH的队列研究表明，颈动脉壁弹性减弱和动脉硬化在SLE患者中更为普遍，尤其是合并PAH的患者，并证实了动脉硬化和aPL是SLE-PAH的重要预测因子，表明aPL相关动脉硬化可能参与了SLE-PAH的发病[10]，这与动脉硬化，尤其是肺动脉硬化引起的肺血管弹性减弱、肺血管阻力增加相关。

1.1.2抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell antibody，AECA) AECA在健康人群以及SLE、硬皮病等结缔组织病患者中均有发现，但合并PAH患者的AECA水平显著升高[11]。AECA在SLE-PAH形成中的作用可能与免疫介导的肺血管炎相关[12]。AECA可促进内皮细胞凋亡和(或)激活内皮细胞。AECA通过结合内皮表面的热激蛋白60或与aPL发生交叉反应等诱导内皮细胞凋亡，引起内皮细胞增殖，促进SLE-PAH的形成[13-14]。Lee等[15]对贝赫切特综合征的研究表明，AECA可通过促分裂原活化的蛋白激酶级联反应激活内皮细胞，形成促炎内皮细胞表型，诱发炎症反应参与PAH的形成。另外，血浆AECA也可以刺激内皮细胞产生内皮素，与SLE中血管损伤有关，在PAH进展中通过血管收缩、肺血管重构导致SLE-PAH[10]。

1.1.3抗核糖核蛋白抗体 抗核糖核蛋白抗体阳性是SLE-PAH的独立危险因素[16]。在SLE患者中，抗核糖核蛋白抗体的存在与雷诺现象、PAH等临床表现相关，这些均与微循环障碍密切相关。研究发现，抗核糖核蛋白抗体阳性SLE患者的甲襞毛细血管密度降低，无血管区及分支毛细血管增多，这些微循环异常提示患者体内正在发生血管病变，这对系统性血管病变和内脏器官受累具有一定的预测性[17]，表明抗核糖核蛋白抗体可能与SLE-PAH中丛状血管的形成等非炎症性血管重构有关[11]。丛状病变是PAH的典型组织学特征，主要见于严重或进展性PAH，抗核糖核蛋白抗体在其形成中的具体机制尚需进一步研究。

1.1.4其他 补体级联反应是形成先天性免疫的一个关键因素，与多种肺部和血管疾病有关。Quismorio等[18]既往研究发现，SLE-PAH患者的不同大小肺动脉的内膜和中膜中有大量免疫球蛋白G和补体C1q以及少量免疫球蛋白M和C3的沉积，这些免疫复合物的沉积可能与纤维蛋白样血管炎形成有关。免疫复合物和补体激活在PAH中具有重要作用。在人类组织和动物模型中，病变血管周围存在经典和替代途径的补体激活[19]。而缺乏补体级联反应所需多种成分的小鼠可免受缺氧诱导的血管周围炎症的影响。值得注意的是，免疫球蛋白，尤其是免疫球蛋白G在补体激活中至关重要，其激活补体后通过下游的促炎性粒细胞-单核细胞集落刺激因子促进PAH的发展。此外，补体C3和C4作为PAH的生物标志物，补体C3缺乏可部分保护小鼠免受慢性缺氧性PAH的影响，并抑制免疫反应[20]。

1.2免疫失调 肺组织病变血管周围有许多巨噬细胞、单核细胞、T细胞、树突状细胞等免疫细胞的聚集，提示免疫机制在PAH中的重要作用[21]。调节性T细胞功能异常与PAH易感性密切相关，调节性T细胞的主要作用是抑制自身抗体产生，维持免疫稳态，促进组织再生和减少血管损伤，故调节性T细胞缺陷个体易发生自身免疫性损伤[22]。Huertas等[23]研究发现，不同类型PAH患者外周血调节性T细胞水平和功能均受损，而结缔组织病相关 PAH患者调节性T细胞的功能显著下调。在SLE-PAH中，调节性T细胞功能异常将导致自身免疫性B细胞和T细胞的活化以及自身抗体的产生增加；在调节性T细胞缺乏的情况下，肥大细胞作为抗原呈递细胞可分泌IL-4、IL-33，共同促进B细胞及自身抗体的产生并参与SLE-PAH的形成[24]。且功能异常的调节性T细胞可能无法抑制炎症反应、控制中性粒细胞浸润和保护内皮屏障功能，从而促进PAH的发生和进展。

1.3炎症因子 巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibition factor，MIF)是由巨噬细胞、T细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和树突状细胞等释放的促炎性细胞因子。在多种炎症性疾病中发挥作用，如类风湿关节炎[25]、系统硬化症及其相关PAH[26]、脓毒症[27]等。MIF可促进成纤维细胞、内皮细胞及平滑肌细胞增殖，并可能参与全身血管重构。缺氧可引起MIF释放，释放的MIF会促进缺氧性肺血管的收缩，Zhang等[28]证实，MIF可通过促进肺动脉平滑肌细胞的增殖增强肺动脉血管的收缩，引起缺氧性PAH形成。Huang等[29]发现，与活动性相同而不合并PAH的SLE患者相比，SLE-PAH患者血清MIF水平显著升高，且MIF水平与肺动脉收缩压呈正相关。应用MIF拮抗剂或敲除MIF基因可以降低缺氧诱导的PAH小鼠的右心室收缩压及肺动脉厚度、减轻右心室肥大，上述效应与抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移和纤维化有关，表明MIF在SLE-PAH形成中发挥了一定作用。此外，SLE-PAH患者体内血清炎症因子增多，且血清炎症因子(如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18和肿瘤坏死因子-α以及趋化因子CC、趋化因子配体2)与疾病严重程度及患者生存率相关。在PAH整个病程中，炎症因子既可以损伤内皮细胞，导致血管活性物质分泌紊乱，也可以促进平滑肌细胞迁移、增殖，纤维细胞肌化，加重病情[21]。

2 内皮细胞功能障碍

2.1内皮素-1 内皮细胞功能障碍在SLE-PAH中发挥重要作用，可表现为血管活性介质生成障碍。内皮素-1是血管内皮细胞产生的最重要的血管活性介质，也是最有效的血管收缩剂和平滑肌细胞有丝分裂原。SLE-PAH患者的内皮素-1水平明显升高，且内皮素-1水平越高，患者预后越差。内皮素-1与平滑肌细胞表面的内皮素A型受体、内皮素B型受体结合，促进血管收缩，引起平滑肌细胞增殖、迁移等[30]。内皮素-1与内皮细胞表面内皮素B型受体结合，通过增加一氧化氮及前列环素[即前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)]的释放产生血管舒张和抗增殖作用[31]。在PAH的进展过程中，内皮细胞表面内皮素B型受体减少，而平滑肌细胞表面的内皮素A型受体、内皮素B型受体增多，由于内皮素受体在细胞表面分布密度的差异，最终产生血管收缩作用，导致肺血管重构和PAH[32]。

2.2一氧化氮与PGI2内皮细胞功能障碍的另一表现为一氧化氮和PGI2表达异常[33]。在SLE-PAH中，具有扩血管作用的一氧化氮和PGI2表达下降。在内皮细胞中，一氧化氮合酶催化L-精氨酸产生L-瓜氨酸和一氧化氮，随后一氧化氮扩散至血管平滑肌细胞，通过环鸟苷酸依赖的级联反应引起平滑肌舒张和血管扩张，同时一氧化氮还可以抑制平滑肌细胞增殖[29]。在PAH中，一氧化氮合酶生成减少、一氧化氮合成受损，从而促进肺血管收缩和平滑肌细胞的增殖[30]。PGI2是一种强效的血管扩张剂，在内皮细胞内产生后通过结合前列腺素受体作用于平滑肌细胞，提高环腺苷酸的水平，产生平滑肌舒张、血管扩张效应；同时PGI2也具有抑制平滑肌增殖、抗炎、抗血小板聚集的作用。PAH中PGI2合成酶减少，引起PGI2水平下降，且PGI2合成酶减少可作为严重PAH患者内皮功能障碍的一种标志[30]。

2.3内皮细胞特异性分子-1(endothelial cell-specific molecule-1，ESM-1) ESM-1被认为是一种新的内皮细胞功能障碍标志物，于1996年由Lassalle等[34]首次从人脐静脉内皮细胞互补DNA文库中克隆出来，并发现ESM-1主要由肺内皮细胞合成。随后，Béchard等[35]发现，ESM-1是一种硫酸软骨素蛋白聚糖，属于蛋白聚糖家族，被称为Endocan。近年研究发现，在糖尿病、心血管疾病等引起的内皮细胞功能障碍中存在ESM-1分泌异常[36]。另有研究发现，SLE患者的血清ESM-1水平明显高于健康人群[37]。实验发现，通过野百合碱诱导形成的结缔组织病相关 PAH大鼠肺组织中ESM-1、肿瘤坏死因子-α水平显著升高，肺动脉重构明显，而敲除ESM-1基因可以使肿瘤坏死因子-α表达减少，降低肺动脉重构，证实了ESM-1在结缔组织病相关PAH形成中的作用[38]。

3 其他因素

雷诺现象是SLE患者常见的症状。雷诺现象是一种由微血管系统紊乱引起的细小动脉痉挛性现象，是全身血管疾病的皮肤表现，也会引起肺动脉血管痉挛[39]。Kamel等[40]报道，SLE-PAH中的雷诺现象发生率为62.5%，SLE中的雷诺现象与PAH之间存在显著相关性，是SLE-PAH的危险因素之一，提示肺动脉血管痉挛可能也是SLE-PAH发病机制的一部分。肺小动脉产生类似于皮肤血管反复痉挛、收缩的现象，导致肺血管阻力增加，肺组织缺氧损伤，肺血管结构性改变，从而发生PAH[41]。

另外，SLE患者还会因其他并发症的产生诱发不同类型的肺高压，如继发间质性肺炎引起低氧性肺血管收缩和肺血管重构，血管阻力增加；产生呼吸困难、缺氧等症状，诱发肺部疾病所致的肺高压；SLE累及心脏瓣膜，合并心肌病变、心功能不全引起左心疾病所致的肺高压；继发抗磷脂综合征的患者因抗磷脂抗体阳性，导致血栓前状态，加上SLE患者的高凝状态易引起静脉栓塞性病变，诱发慢性血栓栓塞性肺高压。与SLE-PAH相比，上述病变属于非动脉原因诱发的肺高压，在SLE-PAH诊断、治疗时应注意鉴别与区分。

4 小 结

SLE-PAH是导致结缔组织病相关PAH患者死亡的主要原因。SLE-PAH发病机制涉及多方面因素，可引起肺动脉内膜增生、中膜肥厚、血管丛状病变及纤维蛋白样血管炎等病理变化，使SLE-PAH病情更加复杂，并加快病程进展。炎症和免疫异常在驱动PAH发展中具有重要作用，目前SLE-PAH的治疗目标是“双重达标”，即PAH的临床达标和SLE病情缓解，以最大限度地改善患者预后，提高患者生活质量[42]。对SLE-PAH发病机制的深入研究有助于疾病的早期识别、早期干预，改善疾病预后。