血清肿瘤标志物检查与影像学诊断在原发性输卵管癌中的应用价值研究进展

彭仁国，訾聃

(贵州医科大学临床医学院，贵阳 550004)

原发性输卵管肿瘤是一种临床较为少见的生殖道肿瘤，其中原发性输卵管癌(primary fallopian tube cancer，PFTC)的发生比例最高[1-2]。PFTC多发于绝经期妇女，其恶性程度较高，预后较差且病死率极高[3-4]。PFTC的发病年龄为40～65周岁，其早期无明显症状，主要表现为腹部包块、腹痛及阴道出血等症状，上述3种症状组成的“三联征”现已被临床医师认为是PFTC的特征性表现[3，5]。有关资料显示，60%的PFTC患者可出现腹部或盆腔包块，15%的患者可出现腹水，5%的患者可出现输卵管积水，然而上述“三联征”同时出现的概率仅为6%～15%[6-7]。目前仍缺乏特异性较高的PFTC临床诊断方法，其与卵巢癌的输卵管转移较难辨别，易造成疾病的误诊及延误治疗[2]。虽然临床病理诊断作为肿瘤科疾病的“金标准”在PFTC诊断中的运用逐渐趋于成熟[8]，但对该病的诊断仍存在一定的局限性。影像学检查是目前较为成熟的诊断方式，然而在PFTC的早期诊断中缺乏特异性。因此，临床缺乏一种诊断特异度高、早期灵敏度高的诊疗方法。现就PFTC的血清肿瘤标志物与影像学检查技术予以综述，以为增加PFTC的检出率与降低误诊率提供合理依据。

1 PFTC的血清肿瘤标志物

有资料显示，PFTC术前确诊率仅为3%～15%，且易诊断为卵巢上皮癌，误诊率高达90%以上[9]。因此，PFTC 的早期诊断在疾病的治疗及预后中具有关键意义[10]。血清肿瘤标志物是反映疾病早期发展的重要生物学指标，在许多肿瘤科疾病中应用价值较高。临床上，PFTC的血清肿瘤标志物主要为糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)。近年来，随着研究的深入，人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)及其与CA125的联合检测显示了较以往更高的灵敏度和特异度。此外，关于基因水平的血清肿瘤标志物在妇科肿瘤中的报道逐年增加，不仅有利于肿瘤的早期诊断，反映肿瘤的早期发生发展，同时在后期的跟踪检查及复发中具有重要意义。

1.1CA125 CA125是从卵巢上皮癌患者体内检出的一种糖蛋白，化疗和手术有效的患者CA125水平迅速下降。研究显示，80%的卵巢癌患者血清CA125水平升高，但该血清标志物不仅是卵巢癌的特异性标志物，PFTC、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌甚至肺癌患者的CA125水平也会升高[11]。CA125虽是卵巢癌的特异性血清标志物，但由于其可广泛表达于输卵管部位，因此在PFTC中也具有较高的代表性。有文献报道，Ⅰ、Ⅱ期PFTC患者血清CA125>35 U/ml的发生率高达64.7%，Ⅲ、Ⅳ期PFTC患者高达94.7%[12]。Jeerakornpassawat和Suprasert[13]研究发现，CA125表达水平与PFTC患者病情变化呈正相关，当血清CA125表达水平达到正常值的2倍时，提示患者具有较高的肿瘤恶化风险，在该病的晚期检出率及复发率中具有重要的价值，临床医师可依据该指标评估患者病情及化疗效果。Kim等[14]研究发现，CA125可作为诊断PFTC的重要血清标志物。另有资料显示，CA125表达水平异常升高的发生时相显著早于临床表现及影像学诊断[15]。因此，CA125表达水平在判断临床PFTC复发中具有重要的参考价值。

1.2HE4 HE4是一种新型的妇科肿瘤标志物，可用于卵巢癌患者早期诊断以及反映复发、转移等情况。有研究发现，与良性原发性输卵管肿瘤患者相比，PFTC患者外周血CA125和HE4表达水平明显升高，且HE4具有更高的特异度，灵敏度仅为35.7%，而CA125检测的灵敏度仅为64.3%[16]。另有研究报道，初次减瘤术前患者HE4取值为262 pmol/L，检测特异度高达89.5%，灵敏度为86.1%[17]。临床医师常将CA125与HE4进行联合检测，可为临床诊断卵巢癌以及PFTC患者提供更准确的检查结果，同时还可对肿瘤的发生风险进行筛选并分级，及早发现疾病是否复发、转移并改善肿瘤的管理[18]。

1.3Ras基因与人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN) Ras基因是一种常见的原癌基因，1980年首次于大鼠肉瘤中发现，主要由H-Ras、K-Ras、N-Ras家族成员组成，转导了Ras基因大鼠的纤维细胞可发生恶性转化，进而确立了Ras基因在肿瘤发展转归中的重要地位[19]。研究发现，Ras基因在肺癌、结肠癌、胰腺癌中均发生了异常的突变激活[20-21]。Ras基因主要以基因扩增以及点突变的方式存在，突变位点主要发生在第11～13以及18、59、61等位点，与RAS蛋白结合位点结合发生突变，进而抑制RAS蛋白内在的GTP酶活性，持续性激活RAS2 GTP状态，引起宿主细胞持续恶化。有资料显示，肿瘤细胞发生Ras基因突变的概率为25%，其中结肠癌为40%，胰腺癌甚至高达85%[22]。然而随着研究的深入，Ras基因突变在妇科肿瘤中的报道逐渐增加，但由于区域性差异，不同研究中的检出率差异较大。如高志斌等[23]对卵巢癌的Ras基因突变进行研究发现，浆液区突变的检出率为17.8%；同时该研究发现，Ras基因突变的发生病例多为低分化的浆液性卵巢癌患者，提示在卵巢癌患者早期诊断中，Ras基因的突变可作为一个重要的标志物。作为与卵巢癌临床症状及诊断高度相似的疾病，在原发性输卵管肿瘤中同样存在Ras基因突变的报道。一项对伴有肝转移的结直肠癌患者血清循环K-Ras DNA检测的研究发现，在伴有肝转移的患者中K-Ras基因表达量显著高于未转移患者，提示K-Ras基因可能在肿瘤的复发过程起重要作用[24]。因此，K-Ras DNA作为一项血清肿瘤标志物，不仅便于临床采集样本进行检测，而且在临床诊断应用中具有一定的可行性。

PTEN是人类肿瘤中最常发生突变与缺失的抑癌基因之一，除肺癌、胶质瘤、乳腺癌外，子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌等肿瘤患者体内均出现了PTEN的突变或缺失，突变的总体发生率高达50%，具有重要的临床意义[25]。有研究显示，子宫内膜癌的发生发展与PTEN的异常表达密切相关，其中早期子宫内膜癌PTEN的异常表达发生率为35%～55%[26]。另有文献报道，61%的子宫内膜样腺癌患者体内存在PTEN的完全失表达和低表达，因此，PTEN的低表达可作为子宫内膜癌患者早期诊断及预后评估的重要血清标志物[27]。而在其他妇科肿瘤(如宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌)中，PTEN的突变多与上皮内瘤变有关[28]。研究发现，从正常的宫颈上皮到鳞状细胞癌患者，PTEN表达的缺失逐步增加[29]。因此认为，PTEN是预测妇科肿瘤的一项重要血清标志物，该基因的缺失是妇科肿瘤的早期事件。

2 PFTC的影像学诊断技术

PFTC的影像学检查为临床较常见的中晚期诊断方式，主要包括妇科彩色多普勒超声、CT以及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查。其中，妇科彩色多普勒超声及CT在中晚期PFTC患者中具有较高的诊断率，在卵巢癌与PFTC的鉴别诊断中具有较高的临床价值。MRI具有较高的分辨率，在微小病变中具有较高的检出率。由于肿瘤组织的不断扩张，中晚期PFTC患者输卵管扩张积水，引起腹水、宫腔积液、阴道流液等症状，若肿瘤组织侵犯邻近血管而引发阴道流血或剧烈腹痛症状，容易在影像学等检查中发现。然而，影像学诊断PFTC的灵敏度和特异度相对较低，现已成为限制早期PFTC甚至其他妇科肿瘤检出率的重要原因。

2.1彩色多普勒超声 彩色多普勒超声是临床常用的辅助检查手段，该技术对疾病的鉴别、诊断具有重要意义。对于PFTC患者，盆腔彩色多普勒超声检查常提示子宫附件区出现混合性或实质性肿块，主要由于输卵管腔内生长的癌性肿块阻塞输卵管形成[30]。临床上，对于无性生活史的患者多在憋尿(膀胱充盈)状态下行输卵管彩色多普勒超声检查，对于有性生活史的患者临床多采用经阴道彩色多普勒超声进行鉴别诊断[31]。有资料显示，彩色多普勒超声检查的阳性检出率可高达91.67%，但在实际检查过程中，无法鉴别输卵管、卵巢以及异位妊娠[32]。对于晚期PFTC患者，由于肿瘤周边肿块较大，在彩色多普勒超声下与卵巢肿瘤图像相似，容易造成误诊，可能的原因主要为[33-34]：①子宫附件区域显示实质性包块，则肿块以低回声或不均匀回声为主，边界较为清晰，血流指数较低，同时双侧卵巢显示正常的回声；②子宫附件区域显示囊性肿块，呈“腊肠形”，包块内可见条状或实性分隔，囊壁有齿轮状分页肿块或结节性囊性肿块；③子宫附件区域显示囊性与实性混合性回声，卵巢包绕其中，很难鉴别卵巢与输卵管界限。因此若子宫附件区有“腊肠形”混合性或实质性异常回声，同时血供呈现恶性特点时，临床多提示为PFTC。但很难探测到病灶较小的输卵管实质性结节。

2.2CT PFTC患者CT检查多表现为实性或囊性肿块，突出特征为“腊肠形”“梭形”或“蛇形”[18]。与彩色多普勒超声相比，CT除了可以精准定位并及早地探查到盆腔内较小的病灶外，还可区分输卵管肿块与子宫、卵巢以及胃肠道等处的肿瘤，具有较高的清晰度和准确度[35]。俞琳玲等[36]对10例PFTC患者进行输卵管造影检查发现，PFTC患者附件区可探测到实性或囊性肿块，形似“腊肠形”或“蛇形”。也有研究发现，PFTC患者附件区可见条实性肿块，可呈“腊肠形”，但临床少见，并不典型[37]。当肿块较大呈囊实混合性的包块时，PFTC患者在CT下常呈现输卵管积水征象，较为典型，容易鉴别；若肿块较小，CT下多显示单纯实质性肿块；对于晚期PFTC患者，肿瘤可能发生转移，侵犯子宫、卵巢以及其他盆腔脏器，CT下显示形态不规则，常可能伴随盆腔外大网膜转移，肿瘤形态与周围组织边界不清，此种情况下被误诊为卵巢癌的可能性较大[38]。PFTC患者除上述CT影响特征外，通过增强CT还可了解包块的良恶性与血供情况，同时临床医师可根据CT下淋巴结肿大情况初步评估肿块的大致分期[39]。另有研究显示，PFTC患者病灶多位于输卵管伞端，由于晚期侵及卵巢且盆腔粘连较为严重，无法将病灶定位于输卵管上，临床医师在评估上述影像学表现时应高度警惕输卵管恶性肿瘤的发生，如症状不典型，应结合患者盆腔内血供情况以及内部解剖学结构特点进行鉴别[40]。

2.3MRI PFTC患者MRI多表现为“腊肠形”“梭形”的小病灶，MRI下常显示T1WI低信号，且T2WI以及弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)显示高信号，MRI增强扫描时常显示影像的轻度至中度强化。有资料显示，MRI在显示PFTC患者伴输卵管积水等方面明显优于CT[41]。伴输卵管积水PFTC患者的MRI诊断特点[42-43]主要为：①对于单纯T1WI低信号以及DWI显示高信号，可初步诊断PFTC患者伴有单纯输卵管积水；②若T2WI显示不均匀高信号同时伴有附壁的乳头状结节，则提示输卵管积水并伴有出血特征。同时，DWI对实性肿瘤敏感性较高，有利于及早发现微小恶性病灶或转移病灶。虽然MRI在临床诊断中具有一定价值，可对病灶性质、范围等进行初步判断，但MRI诊断的特异性不高，较CT无明显优势。此外，由于PFTC易受到胃肠道等因素干扰，且MRI诊疗费用较为昂贵，较难在临床广泛运用。

3 小 结

作为临床少见的妇科肿瘤，PFTC的临床特征以及组织学特点均与卵巢癌较为相似，临床诊断多是在术中或病理诊断后确定。PFTC的早期转移率高于卵巢癌，然而PFTC早期诊断更容易，生存率更高，预后较卵巢癌更好。血清肿瘤标志物在PFTC早期诊断中具有重要意义，但是仍存在诊断特异性问题。盆腔彩色多普勒超声、CT、MRI等影像学诊断技术在PFTC中可实现对具体病灶精准定位、对病灶特点准确分析等，但在微小型病灶的诊断中阳性率较低、晚期PFTC误诊率较高。因此，临床仍需进一步寻找具有更高诊断特异度和灵敏度的技术。