食管鳞状细胞癌的治疗现状和进展

佘明金

武警安徽省总队医院肿瘤科，合肥 230041

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和病死率各国差异很大。中国食管癌发病率和病死率约占全球的一半[1]，2018年的中国癌症报告显示，中国食管癌发病率和病死率分别居全国第六位和第四位，每年新发病例25.8万例，病死19.3万例[2]。食管癌的组织学类型也有明显的地域差异，欧美以食管腺癌为主，占50%以上，亚洲、非洲以鳞状细胞癌为主，超过90%的中国食管癌患者为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）[3]。中国与西方国家在食管癌的病因、病理类型及治疗方法上亦存在明显差异[4]。研究显示，ESCC的cyclin D1、性别决定Y区域转录因子2（SRY-box transcription factor 2，SOX2）、TP63基因的扩增频率较高，而在食管腺癌中，erb-b2受体酪氨酸激酶 2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、GATA 结合蛋白 4（GATA binding protein 4，GATA4）和GATA6基因扩增更为常见[5-6]。因此，ESCC与食管腺癌是两种不同的肿瘤，具有不同的病原学、流行病学、肿瘤生物学和预后，需要不同的治疗策略[7]。本文就ESCC的诊断和治疗进展进行综述。

1 早期ESCC的治疗

食管癌早期主要包括Tis、Ⅰa和Ⅰb期。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，内镜下切除术适用于早期食管癌（pTis期、pT1a期、选定的浅表性pT1b期、无淋巴管浸润、组织学分化良好）患者[8]。日本食管癌指南建议，内镜下切除术仅适用于T1a期ESCC的治疗[9-10]。pT1a期患者上皮/黏膜固有层（m1/m2）淋巴结转移非常罕见，但约9%的pT1a期患者可能发生黏膜肌层（m3）转移[11]。Tis、T1a期患者的淋巴结受累率较低，治疗时首选内镜切除术，而理想状态下，病灶应为孤立的小病灶（即＜2 cm），更利于R0切除。与 Tis、T1a期患者相比，T1b期患者的淋巴结受累率较高，为8%～67%[12]，认为T1b期患者不适用于内镜治疗[13]，应给予食管切除术，且最好在大的肿瘤中心进行。对于不适合手术切除的ESCC患者，可以考虑内镜下切除术，若这些患者表现出预后不良的特征（如淋巴血管侵犯、低分化、边缘阳性或大小＞2 cm），也应考虑内镜下切除术联合术后辅助放化疗[14]。有研究比较根治性放化疗和手术治疗T1bN0M0期ESCC的疗效，结果显示，两组患者的总生存率无明显差异，且放化疗组患者的5年无复发生存率明显低于手术组（62.7%vs 91.1%，HR=3.976，95%CI：1.076～14.696，P=0.039），这表明根治性放化疗可能成为一种有希望的替代治疗方法[15]。

2 局部进展期ESCC的治疗

2.1 新辅助放化疗

Earlam和Cunha-Melo[16]回顾84 000例ESCC患者的外科治疗结果，结果显示，患者的5年生存率仅为4%，表明单纯手术治疗食管癌的预后并不理想。局部晚期ESCC患者对放化疗非常敏感，肿瘤完全消退率更高、肿瘤局部控制更好，但尚不清楚生存率是否高于食管腺癌患者[9]。CROSS研究结果显示，新辅助放化疗组患者的R0切除率高于单纯手术组（92%vs 69%）；中位随访84.1个月后，术前放化疗组患者的中位总生存期（overall survival，OS）明显长于单纯手术组（48.6个月vs 24.0个月，HR=0.68，95%CI：0.53～0.88，P=0.003）；术前放疗组ESCC患者的中位OS明显长于单纯手术组（81.6个月vs 21.1个月，P=0.008）；术前放疗组腺癌患者的中位OS长于单纯手术组（43.2个月vs 27.1个月，P=0.038）；主要不良事件：171例新辅助治疗的患者中，发生3级或更严重的血液学毒性13例、3级及以上非血液学不良事件18例，最常见的3级及以上不良事件为白细胞减少11例、厌食9例、疲劳5例[17]。

中国的一项Ⅲ期NEOCRTEC5010临床试验比较术前放化疗组[n=224，给予长春瑞滨+顺铂+放疗+手术]和单纯手术组（n=227，给予单纯手术治疗）局部晚期ESCC患者的预后，结果显示，术前放化疗组患者的R0切除率高于单纯手术组（98.4%vs 91.2%，P=0.002）、中位OS长于单纯手术组（100.1个月 vs 66.5个月，HR=0.71，95%CI：0.53～0.96，P=0.025）、中位无病生存期（disease-free survival，DFS）长于单纯手术组（100.1个月vs 41.7个月，HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P＜0.01），且两组患者的术后并发症发生情况无明显差异，发生的主要不良事件包括3～4级非血液学毒性16例；3～4级血液学毒性121例，其中以白细胞减少和中性粒细胞减少最常见：3～4级白细胞减少109例，3～4级中性粒细胞减少102例[18]。NEOCRTEC5010研究解决了局部晚期ESCC综合治疗的难点，奠定了ESCC术前放化疗联合手术治疗的一线优势地位。

一项来自中国和欧洲的前瞻性随机对照试验结果显示，术前同步放化疗可使局部晚期ESCC患者的肿瘤降期，甚至达到完全缓解，在此基础上行手术治疗可显著改善患者的预后，成为局部中晚期可切除食管癌患者的首选治疗方案。同步放化疗可引起食管床局部水肿、粘连和瘢痕增生，增加了手术难度，并可导致严重的并发症，甚至提高了病死率[19]。因此，单纯放化疗也是治疗ESCC的一种可接受选择。同时为减轻放化疗的不良反应，手术选择在末次放疗结束后6～8周进行，既可以减轻局部水肿情况，又能避免局部过度瘢痕纤维增生导致的手术困难[20]。

FFCD 9102试验发现，与对化疗有反应的ESCC患者继续进行放化疗相比，联合手术治疗并不能使患者获得生存获益，同步放化疗组患者的2年OS率与新辅助同步放化疗联合手术组患者无明显差异（40%vs 34%，HR=0.90，P=0.49）[21]，表明术前化疗也是ESCC的一种治疗选择。OEO2试验结果显示，围手术期化疗组（2个周期的顺铂+5-氟尿嘧啶）患者的5年OS率优于单纯手术组（23%vs 17%，HR=0.84，95%CI：0.72～0.98，P=0.03），但该研究中的ESCC患者的比例仅为34%[22-23]。JCOG 9907试验结果显示，接受术前化疗（2个周期的顺铂+5-氟尿嘧啶）的Ⅱ～Ⅲ期ESCC患者的OS优于术后化疗（2个周期的顺铂+氟尿嘧啶），但该研究的局限在于pN0期患者术后不接受化疗[24]。

2.2 新辅助化疗

目前，日本将新辅助化疗确定为Ⅱ～Ⅲ期ESCC的标准治疗方法。几项随机新辅助化疗试验显示，新辅助化疗治疗食管癌的疗效尚没有决定性证据[25]，甚至也有相反的结论，如Zheng等[26]对6项随机对照试验（包括JCOG 9907研究）进行的Meta分析也未能显示出新辅助化疗的任何生存获益。既往研究表明，新辅助化疗后完全切除率明显提高，但对于新辅助化疗的策略，手术仅用于局部控制，低完全切除率可能是评估新辅助化疗疗效的混杂因素，并可能影响新辅助化疗患者的生存效益。目前，中国正在进行一项Ⅲ期多中心随机对照试验，比较紫杉醇联合顺铂新辅助化疗与单纯手术治疗对ⅡA～ⅢB期ESCC患者的生存获益[27]。目前，中国与日本外科医师的食管切除技术已经非常成熟，手术的局部控制效果较好，单纯新辅助化疗已经足够；但对于西方国家来讲，新辅助放化疗是非常有必要的，而中国与日本的区别在于，中国有较多的局部晚期包括cT3～4期患者，这些患者采用新辅助放化疗的效果可能更佳[28]。目前临床实际工作中，顺铂+5-氟尿嘧啶两药新辅助化疗、多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶三药新辅助化疗方案均正在应用中，两种方案的疗效几乎没有差别，期待JCOG1109试验结果的公布，以确定新辅助化疗与新辅助放化疗的优劣[29]。

2.3 根治性放化疗

既往研究表明，在放化疗的基础上联合手术治疗可以改善ESCC的控制率，但不能提高局部晚期ESCC患者的生存率[21,30]。Teoh等[31]比较放化疗与根治性手术治疗胸中下段ESCC患者的疗效，旨在探讨放化疗能否代替手术，特别是对于存在淋巴结转移的患者，该研究共纳入81例可切除的胸中下段ESCC患者，其中45例给予食管切除术，36例给予确定性放化疗治疗，结果显示，根治性手术患者的5年OS率与确定性放化疗患者无明显差异（29.4%vs 50.0%，P=0.147），接受放化疗治疗的淋巴结阳性患者5年OS率有提高的趋势（P=0.061），5年无病生存率也明显倾向于放化疗（P=0.068），特别是淋巴结阳性患者（P=0.017）；此外，ESCC患者接受根治性手术与放化疗的长期生存率相当，疾病分期和白蛋白水平是病死率和无病生存率的重要预测因素。目前，根治性放化疗被认为是ESCC的一种治疗选择，特别是对于那些不适合手术的患者[32]。

不可切除的局部晚期ESCC被定义为T4b和（或）区域淋巴结以外的淋巴结转移，如锁骨上淋巴结或腹腔淋巴结转移（M1）。Ochi等[33]长期随访了80例不可切除的局部晚期ESCC患者，旨在评估确定性放化疗治疗不可切除的局部晚期ESCC的长期疗效，结果显示，患者的5年OS率、肿瘤特异性生存（cancer-specific survival，CSS）率和无进展生 存（progression-free survival，PFS）率 分 别 为20.2%、25.7%和18.4%，但仍需要制订新的治疗策略。

2.4 新辅助治疗的选择

食管癌术前的首选治疗方法是单用化疗还是联合化放疗，目前还存在争议[34]。食管癌术前化疗与术前放化疗的治疗策略在全球不同地区也存在差异。术前顺铂+5-氟尿嘧啶化疗是日本目前局部晚期食管癌的标准治疗方法，而术前顺铂+5-氟尿嘧啶放化疗是西方国家的标准治疗方法。术前放化疗与术前化疗均能改善食管癌患者的生存获益，但疗效及预后的优劣尚不清楚。Pucher等[35]采用倾向评分加权法回顾性分析术前化疗、放疗与术前放化疗的疗效，结果发现，术前化疗与术前放疗对食管腺癌患者无明显差异，但术前放化疗可明显提高ESCC患者的病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率（46.1%vs 7.2%），且ESCC的OS和DFS更长（P＜0.05）。Sun等[36]正在进行的HCHTOG1903研究计划纳入456例cT2～4aN+M0、cT3～4aN0M0期ESCC患者，比较术前紫杉醇+顺铂（紫杉醇175 mg/m2+顺铂75 mg/m2，21天为 1个周期，2个周期）与术前紫杉醇+卡铂[紫杉醇50 mg/m2+卡铂曲线下面积（area under the curve，AUC）=2，每周1次，5次]+同步放疗（41.4 Gy/23 f，超过5周）的疗效，旨在探讨新辅助化疗与新辅助放化疗对可切除的局部晚期食管癌患者OS的影响，结果值得期待。目前，术前新辅助放化疗是中国和西方国家可切除的局部晚期ESCC患者的标准治疗方法[37]，而日本可切除的局部晚期ESCC患者术前仅使用新辅助化疗[38]。从目前现有的循证医学证据来看，术前放化疗治疗ESCC的疗效优于术前化疗[39-40]。程良等[41]系统评价了新辅助放化疗+手术与新辅助化疗+手术治疗进展期ESCC的疗效和安全性，结果显示，与新辅助化疗+手术相比，新辅助放化疗+手术治疗进展期ESCC有更高的R0切除率、pCR率，且不会明显增加围手术期并发症和死亡风险，明显改善ESCC患者的远期生存。由此可见，目前，术前放化疗的循证医学证据更加充分，术前放化疗仍然是ESCC的一线选择。

3 晚期转移性ESCC

3.1 化疗

与食管腺癌相同，氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）+奥沙利铂/顺铂是晚期食管癌最常用的一线治疗方案，但迄今为止，尚没有一种靶向疗法证明对晚期食管癌有效[42]。紫杉醇或伊立替康单药化疗是晚期食管癌的二线治疗选择[43-45]，但二线化疗治疗ESCC的疗效不如食管腺癌。

3.2 靶向治疗

目前，尚没有Ⅲ期临床试验证实分子靶向药物能够延长ESCC患者的生存期，考虑到目前ESCC治疗的迫切需求和精准治疗靶点的匮乏，靶向治疗的效果有待进一步研究[46]。Sawada等[47]通过全外显子组测序和拷贝数变异图谱，对从日本人群中获得的144例ESCC标本进行了遗传学特征分析，结果发现，常见的包括：①突变基因，如TP53（93.1%）、NOTCH1（18.6%）、MLL2（18.6%）、NFE2L2（16.7%）和ZNF750（16.7%）；②拷贝数的改变，如CDKN2A/2B缺失（47.9%）、cyclin D1扩增（46.5%）、TERT扩增（22.9%）、LRP2B缺失（20.8%）和PCDH扩增（13.2%）。国内研究显示，安罗替尼和阿帕替尼作为中国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），在ESCC中有一定的疗效[48-49]。2021年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南指出，中国ESCC二线治疗中分别给予安罗替尼（2A类）和阿帕替尼（3类）Ⅱ级推荐。总的来讲，分子靶向治疗对ESCC有较高的临床应用价值，但仍有待于进一步深入研究。

3.3 免疫治疗

免疫检查点抑制剂已被批准作为晚期ESCC的二线或后续治疗。帕博利珠单抗（pembrolizumab）也被认为是晚期ESCC的二线治疗方案，综合阳性分数（combined positive score，CPS）检测其程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）的表达水平＞10。一项Ⅲ期KEYNOTE-181试验比较帕博利珠单抗与二线治疗（由研究者选择的化疗，药物主要为多西他赛、紫杉醇或伊立替康）628例晚期食管癌患者的疗效，结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗明显改善了CPS检测的PD-L1＞10患者的中位OS（9.3个月vs 6.7个月，HR=0.69，95%CI：0.52～0.93，P=0.0074）和12个月OS率（43%vs 20%）[50]。

基于ATTRACTION-3试验的结果，纳武单抗（nivolumab）已被日本批准用于ESCC的二线治疗。该研究共纳入419例既往接受过ESCC治疗的患者并将其随机分为纳武单抗组（n=210）和化疗组（n=209），结果显示，纳武单抗组患者的OS明显改善（10.9个月 vs 8.4个月，HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.019）[51]。KEYNOTE-180 试验评估了 121例既往接受过两种及以上治疗后进展的食管癌患者（其中63例ESCC、58例食管腺癌）。帕博利珠单抗单药治疗ESCC患者的客观缓解率高于食管腺癌患者（14.3%vs 5.2%），且PD-L1阳性患者的客观缓解率较高（13.8%vs 6.3%）[52]。上述研究证实了帕博利珠单抗作为PD-L1高表达的既往治疗过的ESCC患者的三线或后续治疗方案的有效性和耐受性。

4 小结与展望

在中国，ESCC的外科综合传统疗法已得到广泛采用。新辅助化疗或新辅助放化疗后再行食管切除术是目前可切除的晚期ESCC的标准治疗方法。同时，靶向疗法和免疫疗法等新兴疗法也越来越多地被应用于临床。2021年CSCO食管癌诊疗指南指出，ESCC的诊断和治疗将更加规范和个性化。研究表明，绝大多数初次确诊为ESCC的患者已经处于中晚期，这也是造成中国食管癌患者生存率低和预后差的主要原因。虽然食管癌前病变的绝对患病率低、资源投入大、侵袭性筛查技术的风险不可忽视，但应加强对高危人群的筛查，尽可能做到早期发现、早期诊断、早期治疗。近年来，以程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗逐渐为ESCC的治疗带来了新的契机，已在ESCC中展现出令人鼓舞的疗效和前景。相信随着靶向治疗和免疫治疗研究的深入，将为广大ESCC患者带来新的希望。