重视内分泌系统疾病造成的肝损伤

章思懿，施军平

全身性疾病可以引起肝损伤，如自身免疫性疾病、内分泌系统疾病、严重感染、缺血缺氧等。相关脏器疾病也可以引起肝损伤，如胆道疾病、心脏病、血管性疾病等，其中内分泌系统疾病所致的肝损伤，起病较为隐匿，表现形式多样，临床医师常因过多地注意基础疾病而忽视了系统检查。本文主要介绍了常见的内分泌系统疾病所致的肝损伤的临床表现、特点和处理原则，以期提高临床医师的认识。

1 易致肝损伤的常见的内分泌系统疾病

内分泌系统与肝脏关系密切，多种内分泌系统激素通过肝脏代谢，同时肝脏又是某些激素的效应器官。肝脏疾病，如慢性肝炎、肝硬化等可导致内分泌系统紊乱，而某些内分泌系统疾病亦可导致肝功能异常。

在所有的内分泌系统疾病中，肝损伤最为严重且发生率高的是甲状腺功能亢进症，后者伴肝损伤的比例高达16.9%～39%[1，2]。甲状腺功能亢进症性肝损伤与年龄、病程和病情关系密切，多见于病程长、年龄大而病情较重又长期未得到合理治疗的患者。轻症患者主要表现为厌油、纳差、腹泻、乏力、肝区不适或隐痛、肝肿大, 以及肝区压痛或叩击痛，也可以无肝损伤症状。重症患者可出现黄疸、皮肤瘙痒、肝脾肿大和肝功能明显异常。合并心力衰竭者症状更为明显，可出现凝血功能障碍、腹水等。同样，甲状腺功能减退症也会导致肝损伤，甲状腺术后甲状腺功能减退症患者出现肝损伤的比例高达27%[3]。甲状腺功能减退症性肝损伤多见于重度甲状腺功能减退症患者，常与甲状腺功能减退症相似而无法从症状方面区分，如纳差、乏力、水肿、神志淡漠等，易造成漏诊或误诊，但甲状腺功能减退症患者血清ALT和GGT水平显著高于甲状腺功能正常者。甲状腺功能减退症患者常伴有肥胖、高胆固醇血症和高甘油三酯血症，因此可导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和胆结石的发生。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者血清甲状腺激素(TH)水平显著低于单纯性脂肪肝患者。随着游离TH水平的降低，脂肪肝患者进展为NASH的风险会随之增加，其进展性肝纤维化的发病率也明显高于甲状腺功能正常者，在很大程度上是由NAFLD导致的[4]。

2型糖尿病(T2DM)是临床上最多见的内分泌系统疾病，常可累及心、脑、肾、眼和神经系统，但是近年来研究表明T2DM 合并肝损伤的患者正在不断增加，合并肝功能异常者高达42.6%，新诊断患者肝损伤比例更高(25.9% 对13.2%)，以血清GGT和ALT水平升高为主[5]。65%T2DM患者肝酶升高应归因于NAFLD。T2DM患者发生各种严重肝病的风险是普通人群的2.28倍。随着病毒性肝炎被控制，T2DM正成为肝硬化和肝癌的主要病因[6]。同时，T2DM也是NAFLD、病毒性肝炎、酒精性肝病患者发生肝硬化和肝癌重要的协同因素。糖尿病性肝硬化 ( DHS) 最常发生于长期罹患DM患者，且以老年男性患者多见。T2DM患者肝硬化发生率似乎低于1型糖尿病(T1DM)患者，但其真正的患病率目前仍然未知。临床上，DHS大多数是隐匿性的，病情进展缓慢，在同一患者中常并存其他DM微血管并发症，如糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经系统病变等，尤其以糖尿病肾病多见。DHS常伴有胆汁淤积，实验室检查血清转氨酶水平可能正常或轻度升高，而ALP升高者常见。此外，越来越多的证据表明患有T2DM的患者罹患HCC和胆管癌的风险增加。小于2年、2～10年和超过10年糖尿病病史患者发生肝癌风险分别是普通人群的2.96倍、6.08倍和7.52倍。因此，T2DM也被认为是肝癌的重要加成代谢危险因素[7]。另外，肝糖原堆积过多导致肝脏肿大和肝酶升高，肝组织病理学检查可见糖原含量明显升高，多见于1型糖尿病。糖尿病患者发生胆道感染或肝脓肿引起的肝损伤多有全身和局部感染的临床表现。糖尿病性急性肝衰竭 (ALF)年发病率仅为0.0231%，但ALF死亡率高达60%。

另外，内分泌系统疾病常常是原因不明肝病/隐源性肝病的主要病因，如生长激素缺乏、莫里亚克综合征、糖原累积病、胆固醇酯沉积症等。垂体功能减退，尤其是生长激素缺乏，与肝功能异常和肝硬化之间具有密切的相关性，常见于垂体瘤、成人颅咽管瘤术后、头部受伤和希恩综合征等，可能以NAFLD为首发症状，进一步发展可形成肝炎、肝硬化、甚至肝癌，临床表现为肥胖、腹部脂肪堆积、肌肉体积减少、乏力、记忆力下降、骨质疏松和情绪低落等，常伴有性激素、甲状腺功能、促肾上腺皮质激素、皮质醇等各项激素水平明显减低。在育龄期肝损伤/肝功能异常妇女，多囊卵巢综合征(PCOS)也是一个重要的病因，以肝脏脂肪过度沉积为多见，发病率高达34%～70%[8]，临床表现为卵巢多囊改变、雄激素过高、月经失调等。

2 治疗内分泌系统疾病药物所致的肝损伤

肝损伤是治疗内分泌系统疾病药物的常见不良反应，大部分口服治疗内分泌疾病药物经肝脏代谢，药物本身或代谢过程产生的一些毒性产物可引起肝细胞损伤，亦有部分药物或其代谢产物可作为半抗原诱导机体的肝脏免疫反应，从而引起肝损害。在治疗内分泌疾病药物中，针对甲状腺功能亢进、糖尿病和高脂血症的药物对肝脏影响最大。

目前，临床常用的抗甲状腺药物(ATDs)包括甲硫咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)，两者均可导致肝损伤。亚洲人群ATDs致肝损伤发生率约为0.08%～1.2%。PTU较MMI更容易发生肝损伤。国外研究显示其肝损害发生率为16.3%～27.8%，国内研究显示其发生率高达51.6%。ATDs引起的肝损伤常发生在服药后3月内，最早可在1天内发生。有极少数服用PTU的病例出现了肝细胞坏死，甚至发展为急性肝衰竭，且进展极快，预后极差，此种情况大多需要肝移植，病死率高。MMI可引起胆汁淤积性门脉系统水肿、局部炎症反应和微血管脂肪变性，以胆汁淤积为主，主要表现为血清胆红素升高。尽管ATDs可引起较为严重的肝损伤，但多数患者在停药后肝功能可以较快恢复正常。

目前，常见的口服降糖药物有以下六类：胰岛素促泌剂、双胍类制剂、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-4抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。虽然这些降糖药物相对安全，但均有致肝功能损伤的报道，相关肝损伤发生率约为0.05%，其中磺脲类药物为0.008%，二甲双胍为0.012%，曲格列酮为0.01%。多数报道是表现为肝酶升高或症状性肝损伤，也有发生肝功能衰竭事件的发生。T2DM患者除口服降糖药外，常因合并有NAFLD、高血压、高血脂等疾病，亦同时口服降压、降脂药物，引起肝损伤的原因复杂。

他汀类药物在降低血胆固醇、低密度脂蛋白水平和稳定血管斑块方面具有良好的疗效，故广泛用于治疗多种内分泌系统疾病。肝损伤是他汀类药物的重要不良反应，最常见的肝损伤表现为血清转氨酶增高，可见于各种他汀类药物，且呈剂量依赖，肝衰竭发生率约为百万分之一。一过性血清转氨酶轻度增高在接受他汀类药物强化降脂治疗方案患者的检出率高达20%，而接受常规推荐剂量的患者检出率通常小于1%。他汀类药物相关肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内，绝大多数为孤立性无症状性血清转氨酶增高，减量或停药后肝酶往往可恢复正常且无其他不良事件，70%患者即使维持他汀类药物剂量不变血清转氨酶亦会自行下降。除剂量较大外，尚未发现他汀类药物治疗者发生无症状性肝酶异常的其他危险因素，尚无证据表明大剂量他汀类药物更易导致临床明显的肝损害。同样，也尚无证据表明高龄、性别、并存疾病(包括肝病)或他汀类药物的类型和合并用药等因素与他汀类药物所致显著肝损伤有关。对于服药前已有肝酶升高者，应用他汀类药物并不比未使用他汀类药物者更易导致肝酶异常。

3 内分泌系统疾病导致肝损伤的机制

甲状腺激素和促甲状腺激素通过多个途径参与肝脏的脂代谢和胆红素排泄。甲状腺功能亢进症性肝损害的发生主要是高浓度的甲状腺激素本身具有直接的肝毒性作用，其次是甲状腺素毒症时全身氧需要和消耗增加，致肝脏相对缺氧，尤其中央静脉区肝小叶更敏感。同时，肝动脉血流加快，压力加大，肝内正常压力稳态被破坏，致肝血窦充血扩张，周围肝细胞受到压力排挤而萎缩。甲状腺功能减退症时肝脏谷胱甘肽的生物合成减少，能量代谢减慢，ATP减少，细胞膜通透性增加，无法维持其稳定性而造成肝脏组织学损伤。肝内脂质调节紊乱，致使肝脏脂质过度沉积，还可激活细胞毒性T淋巴细胞，对自身组织进行攻击，导致肝细胞凋亡和坏死。甲状腺功能减退症性心脏病时亦可引起肝淤血，造成肝细胞肿胀和缺氧。

肝脏在葡萄糖代谢过程中起重要作用，是胰岛素作用及代谢的主要器官。因此，肝脏疾病与糖尿病关系密切。T2DM患者肝损伤的潜在机制涉及异常的葡萄糖和脂质、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。还可能有活化的血小板作用、氧化应激和脂质、炎症和信号传导途径、miRNA、肠道菌群失调和免疫调节等。另外，患者长期高血糖可造成肝糖原在肝脏的沉积，使得肝细胞肿胀，引起肝组织损害。同时，糖尿病存在的微血管病变可引起肝组织缺氧，造成肝细胞变性坏死，此现象在糖尿病酮症和酮症酸中毒时将更为严重。此外，胰岛素参与细胞外铁的吸收，可引起肝铁负荷过重，造成肝脏铁沉积，可促进肝内结缔组织增生和脂质过氧化，致使肝纤维化和肝硬化的发生。糖尿病患者ALF发生可能与糖尿病增加肝脏对药物、毒物或环境损伤易感性有关。

另外，生长激素缺乏导致代谢综合征, 包括高脂血症、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、腹型肥胖、内脏细胞脂肪增多等，导致NAFLD发生, 可能因生长激素与肝脏特异性受体结合激活两面神激酶-2通路受阻有关。另外, 垂体功能低下时胆汁在肝脏的代谢和排出受阻, 可引起胆汁淤积性肝硬化。

4 内分泌系统疾病导致肝损伤的治疗原则

4.1 积极治疗原发疾病 内分泌系统疾病合并肝损害往往是多因素共同作用的结果，应根据肝损害的原因进行病因治疗，即积极治疗原发疾病。针对甲状腺功能亢进症所致肝损伤应早诊断、早治疗，主要是低碘饮食、控制心室率、药物护肝、预防甲状腺危象等。指南推荐此类患者原则上控制甲状腺功能亢进症为主，护肝治疗为辅，首选131I治疗。甲状腺功能减退症性肝损伤患者应尽快选择激补充甲状腺激素，常规剂量的甲状腺激素往往不会引起肝损害，在甲状腺功能恢复后，肝功能也大多可达到正常水平。糖尿病所致肝损伤临床症状一般较轻，肝损害与长期血糖控制不良常密切相关。此类患者最主要的治疗是对血糖的控制，长期血糖的控制对患者肝功能的改善十分重要。对于原因不明的肝损伤或者肝硬化，一定需要排除代谢-内分泌系统疾病，积极针对原发疾病或者病因治疗，如生长激素替代治疗等。

4.2 规范使用内分泌疾病的治疗药物 对于患者原发疾病及其并发症，应合理、规范地选择最佳的治疗药物。同时，应在用药前告知患者药物可能存在的肝损伤。当血清转氨酶大于5倍正常值上限(ULN)时，应该禁用有肝损伤的药物。在应用各种治疗药物时，应注意监测肝脏功能，警惕肝损伤发生的早期信号，如发生肝功能损害，需鉴别肝损伤的原因，明确其是否与口服药物相关，必要时停药。

4.3 根据肝损伤的特点针对性地护肝治疗 护肝治疗不可以过早停用，停药过程需要结合肝功能情况进行，酶学恢复正常后才可缓慢减量，疗程通常需6～12个月。