当2型糖尿病遇上非酒精性脂肪性肝病：1+1>2 ？

王 晴，张利莉

随着我国人民饮食结构和生活习惯的改变，肥胖人群逐渐增多。2004年～2018年我国肥胖患病率增加了接近一倍，特别是成年人肥胖的人数是以往的3倍[1]。与此同时，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD)[2]发病率也逐年升高，也被称为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver diseases，MAFLD)。MAFLD不再只是一种代谢异常，而是一种需要适时干预的疾病。据2019年的一项分析统计报告显示，中国NAFLD患病率约为29.2%[3]。NAFLD往往同时合并有胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)、脂代谢异常和2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)等。有研究显示，在肥胖同时合并NAFLD人群中，T2DM发病率是普通人群的1.5倍[4]。另一方面，T2DM的存在使得NAFLD的发病风险提高。在一项大型的荟萃分析中，在亚洲地区T2DM患者中NAFLD发病率约为52.4%，意味着在T2DM人群中，有一半患者同时合并有NAFLD[5]。更重要的是，接近1/3的人有非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH[6]。T2DM的存在加快了NAFLD病情进展。在一些欧美国家，NAFLD已经成为肝移植的首要原因。及时的认识并干预两种疾病的发展能有效地减少T2DM并发症和NAFLD进展，节约医疗资源，提高人们的生活质量。本文重点介绍了T2DM合并NAFLD的危害及在防治措施方面的最新研究进展。

1 T2DM与NAFLD对机体的危害

1.1 T2DM与NAFLD相互影响 肥胖和IR是T2DM合并NAFLD的共同发病机制。相比于单纯的NAFLD或者单纯的T2DM，NAFLD合并T2DM带来的不良后果更为广泛和严重。两者合并存在不仅增加了T2DM相关并发症发生的风险，同时也加快了NAFLD进展为NASH、肝硬化甚至肝癌的风险[6]。一项纳入了111992例患者的回顾性研究结果显示，相比于单纯NASH不合并T2DM患者，NASH合并T2DM患者发生肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的风险增加了0.68倍[7]。T2DM合并NAFLD和肥胖导致肝衰竭的发生风险也增加[8]。据报道，与非NAFLD相比，合并T2DM患者全因死亡率增加2.2倍[1]。同时，NAFLD合并T2DM患者死亡率为5.85%，显著高于其他慢性肝病[9]。

1.2 T2DM合并NAFLD对心血管的影响 众所周知，T2DM的严重并发症是大血管病变，其中最重要的是动脉粥样硬化性心血管疾病，而NAFLD的存在更是提高了心血管疾病发病的风险。有研究明确指出，NAFLD与动脉粥样硬化强烈相关联[10]。在2017年苏格兰的一项回顾性研究中，纳入了134368例T2DM患者，其中有1452例合并NAFLD。该研究回顾了自2004～2013年间这些患者心血管疾病、癌症和死亡率情况，最终结果发现，在T2DM合并NAFLD和酒精性脂肪肝人群中，心血管疾病、癌症发病率均高于无肝病基础的T2DM患者[11]。同样，我国学者的一项荟萃分析截止至2017年3月底，对T2DM人群中NAFLD对心血管疾病风险的影响，共纳入了11项研究，涉及8346例患者，结果显示T2DM合并NAFLD患者心血管疾病风险是T2DM未合并NAFLD患者的2倍[12]。T2DM合并NAFLD不仅使发生血管疾病的风险升高，同时这两种疾病共同对心脏瓣膜病变也有着潜移默化的影响。在2015年一项横断面研究包括了247例既往无心力衰竭、心脏瓣膜病或者肝病病史的T2DM合并NAFLD患者，有心脏瓣膜钙化的比例是无NAFLD人群的2倍多[13]。早在2012年，有研究提出T2DM合并NAFLD患者即使在左室形态和收缩功能保持不变的情况下，也可能出现左室舒张功能障碍的早期特征[14]。韩国的一项研究亦显示在T2DM人群中，合并NAFLD者左室舒张功能不全患病率显著高于不合并NAFLD人群[15]。NAFLD合并T2DM患者持续性或永久性房颤患病率增加，且独立于传统的房颤发生临床危险因素[16]。另外，一项横断面研究随机抽样了400例T2DM患者，利用计算机计算其QTc间期时间，结果发现，在合并NAFLD组，QTc间期明显长于单纯T2DM组，而且随着超声诊断的脂肪肝的严重程度越重，QTc间期越长。QTc间期延长会导致多种心律失常的发生。如果伴有低钾血症，容易诱发尖端扭转型室性心动过速，甚至还会出现室颤，从而导致患者猝死[17]。2017年一项意大利的研究指出，在T2DM合并NAFLD人群中，心脏传导阻滞患病率显著高于非NAFLD患者(分别为31.3%对16.7%，P<0.001)[18]。值得一提的是，NAFLD的存在不仅仅影响着大血管，也影响着微血管，如糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)。2015年一项回顾性研究将患有T2DM患者以是否合并NAFLD分为两组(A组合并NAFLD，B组无NAFLD)，比较两组慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)分期和DN累积发生率，结果显示，A组DN累计发病率明显高于B组(58.58%对37.22%,P=0.005)[19]。在NAFLD人群中，相比于无糖尿病者，合并糖尿病患者发生CKD风险更高[20]。另外，近期有研究指出，在T2DM合并NAFLD人群中，随着肝纤维化程度越重，发生大血管和DN的风险显著升高。

1.3 T2DM合并NAFLD对绝经女性的影响 25(OH)-D维生素缺乏是骨质疏松的一重要危险因素。在2018年，国外首次做了一项关于绝经后T2DM妇女NAFLD及其严重程度与骨密度关系的横断面研究，结果显示在NAFLD合并明显肝纤维化人群中，25(OH)-D维生素水平明显低于非NAFLD或普通无肝纤维化的NAFLD人群[21]。另外，NAFLD患者肝纤维化程度也影响着骨密度。国内有研究显示，在有糖尿病或者糖耐量受损的人群中，经磁共振(H-MRS)检查诊断的NAFLD伴晚期肝纤维化患者相比非晚期肝纤维化者颈椎和股骨颈骨密度均显著降低，提示在糖尿病和糖尿病前期合并NAFLD患者，随着肝纤维化的进展，发生骨质疏松甚至骨折的风险增高[22]。

2 T2DM合并NAFLD的治疗

T2DM与NAFLD相互作用导致糖尿病并发症和死亡风险升高，及时发现并干预尤为重要。目前，欧洲、亚太地区和我国最新发布的相关指南均建议在T2DM患者中开展NAFLD常规筛查，以尽早诊断、及时干预、改善预后。

2.1 健康教育 治疗T2DM合并NAFLD的首要问题是健康教育，与治疗糖尿病的原则类似。对一些糖尿病前期和糖尿病血糖控制良好患者，一线治疗是生活方式干预，其中包括减重、锻炼、调整饮食。体质量减轻的程度是决定肝损伤和纤维化组织学改善的重要因素。减轻的效果越好(≥10%)，越能获得更好的组织学改善。另外，体质量减轻的程度与肝内甘油三酯降低、缓解肝脏脂肪变和肝细胞炎症密切相关。T2DM合并NAFLD患者同时需监测腰围、臀围、肝酶、血糖等指标，以监测缓解脂肪肝的效果。适当的体力活动有利于减少肝脏脂肪变。目前研究显示，有氧运动和阻力性肌肉运动对肝脏脂肪变的缓解程度并没有很大的差别，所以建议两种运动类型相结合[23]。饮食上，建议增加膳食纤维，减少蛋白质的摄入，有利于肠道微生态的稳定。然而，完全素食，不摄入肉蛋奶类食物对脂肪肝的缓解效果较差。推荐多种饮食模式可供选择，如低热量饮食、地中海饮食等[24,25]。

2.2 药物治疗 目前，暂无明确治疗NAFLD的药物。近几年来，人们发现有部分降糖药物对改善脂肪肝有积极的作用。吡格列酮和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)已在2022年被美国糖尿病协会最新指南推荐应用[26]。2021年，本课题组进行了网络荟萃分析，共纳入22项临床随机对照研究，包括1377例参与者，结果显示GLP-1 RAs对NAFLD患者肝脂肪含量和肝脏组织学都有显效的改善作用，噻唑烷二酮类(TZD)是针对有组织学活动的NAFLD患者最有效的治疗药物[27]。吡格列酮作为噻唑烷二酮类降糖药物，是PPAR-γ激动剂，能显著改善T2DM合并NAFLD患者胰岛素抵抗和脂毒性。有研究表明，与安慰剂相比，吡格列酮可改善T2DM合并NAFLD患者对胰岛素的敏感性，减少炎症和肝细胞变性，改善NASH[10,28,29]。GLP-1 RAs是一类肠促胰素。有多项研究显示，GLP-1 RAs可改善T2DM合并NAFLD患者胰岛素抵抗，降低肝脏脂肪含量和炎症标志物水平[30]。GLP-1 RAs改善肝脏脂肪变的机制与干预脂质运输、β-氧化等路径，从而提高肝细胞代谢脂肪的效能有关。与此同时，它还能提高脂联素水平，减轻体质量，对心血管也有着保护作用[10,31]。2020年在印度进行了一项涉及64例T2DM合并NAFLD患者的病例对照研究，发现利拉鲁肽可显著降低肝脏脂肪含量和血清γ-谷酰烯转肽酶(GGT)水平[32]。同一年，我国的一项单中心病例对照研究发现，相对于吡格列酮干预组，利拉鲁肽治疗组肝脏脂肪含量减少更为显著[33]。研究发现，不论是服用卡格列净还是恩格列净，都能降低T2DM合并NAFLD患者血糖、改善肝脏脂肪含量、肝纤维化，降低肝脏酯酶[28]。SGLT-2抑制剂减少肝脏脂肪含量的机制也与体质量的减轻和代谢改善有关。但目前尚缺乏前瞻性临床研究进一步证实。

2.3 外科干预 针对经生活干预治疗效果差的人群，如存在严重或病态的肥胖(BMI>40 kg/m2或在35～40 kg/m2)，减肥手术可长期维持体质量减轻，无论采用何种手术方式，术后10年内体质量减轻14%～25%，胰岛素抵抗改善，糖尿病缓解，心血管事件减少[34]。2019年有学者对接受减重手术的人群进行了1年的规律随访，结果显示这些患者血HbA1c和肝纤维化均有显著的改善[35]。对于所有NASH患者，建议增加体力活动，调整饮食，避免过多的酒精摄入，同时建议减重。对于中风险患者，推荐使用吡格列酮或者GLP-1 RAs治疗。对于高风险患者，目前研究发现药物治疗对纤维化的缓解效果有限。该类患者需要个体化治疗及多学科共同干预[25,26]。对于血清转氨酶异常、血脂、血压异常患者，可根据情况加用护肝、降脂、降压药物。

3 总结与展望

T2DM合并NAFLD发病率越来越高，导致的心血管事件和肝脏病变人群数量逐年上升。令人遗憾的是，有很多NAFLD患者前期无任何临床表现，实验室检查如肝脏酶学往往无异常，很容易忽略病情。从T2DM人群中尽早地识别并筛选出NAFLD患者，及时延缓肝脏脂肪病变的进程，能有效提高人们的生活质量。但是，目前对该病的筛选检查没有一个明确的指导意见，肝活检费时、费力，用于筛查轻度脂肪肝并不合适。现阶段，对于T2DM合并NAFLD患者的治疗仍缺乏强有力的支持证据，新型降糖药物为该类患者提供了更多的治疗选择。当然，临床上仍需要更多的大型临床试验探讨兼顾两种疾病治疗的药物，以期更好地改善T2DM合并NAFLD患者的临床预后。