银屑病与抑郁症的相关性研究进展

杨素清，邢国庆，安月鹏

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院皮肤科，哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学研究生院，哈尔滨 150040)

银屑病皮损以丘疹、红斑、鳞屑为主，可累及全身各处。在全世界范围内，大约有1.25亿银屑病患者[1]。一项关于银屑病流行病学的回顾分析提示，美国银屑病最高发时期的患病率约为5.10%；而欧洲各国的银屑病患病率差异较大，如英国为0.73%，意大利为2.90%；亚洲各国的银屑病患病率为0.12%～1.49%；而非洲地区的银屑病患病率相对较低，如坦桑尼亚为0.09%，突尼斯为0.57%[2]。不同地域银屑病发病率的差异明显，但银屑病的发病仍具有普遍性，其损容性外观易使患者逐渐变得抑郁、焦虑甚至有自杀倾向。抑郁症是一种以情绪低落、焦虑、快感缺失和认知障碍为主要表现的精神障碍类疾病，全球抑郁症患者高达3.5亿[3]，约占全世界残疾类疾病的10%。临床银屑病或抑郁症单独发病的治疗难度已经较高，若两者相互作用发生共病，患者的生活质量将严重降低，治疗难度增加，且共病发病风险值往往高于单一疾病，给个人和社会带来极大负担。现对银屑病与抑郁症的相关性研究予以综述，以拓宽银屑病的治疗思路，减轻患者的病痛。

1 银屑病与抑郁症发病的相关因素

1.1心理因素 银屑病患者长期受困于外观皮损带来的心理创伤，易产生自卑心理，导致出现社交回避、悲观厌世等表现。银屑病反复发作及难愈性使患者生活幸福感明显降低，患者的情绪波动和羞耻感倍增，对工作和社会产生强烈的排斥感，上述孤立症状易诱发抑郁症。银屑病的临床表现以体表皮肤损伤为主，还包括疼痛、灼热、瘙痒等，这些感觉症状是引起焦虑、烦躁不安等负性情绪的重要因素。精神过度紧张或心理负担较重可能引起自主神经功能紊乱[4]，导致汗腺分泌失常、微血管舒缩功能异常、皮肤及毛发营养功能受损，间接加重恶化皮肤疾病。此外，银屑病患者对疾病的错误认知、护理不当、饮食不调等均可导致自身免疫系统、内分泌系统、自主神经系统的紊乱，间接影响患者的心理活动，逆向刺激银屑病的发展，最终导致银屑病与抑郁症之间形成恶性循环。

1.2生活质量因素 银屑病的严重程度一般通过受累皮肤或关节的损害程度进行评估，却忽视了生活质量和心理障碍的影响。生活质量因素不断影响疾病的发展变化，临床中常以生活质量指数作为测量皮肤病学状况对生活质量影响的问卷。银屑病患者的疾病严重程度指数评分越高，病情越严重，患者生活质量越低。此外，不同种族银屑病患者的生活质量指数存在差异性[5]，银屑病对美国非白种人患者的心理影响最大，患者生活质量较差；且银屑病对印度和马来西亚患者的心理影响也较大，其原因可能与特定群体表达情感的方式及对外貌的重视程度有关。许多慢性皮肤病对患者生活质量的长期影响也会改变患者的生活决定。研究显示，慢性皮肤病对患者生活决定改变的主要影响包括职业和工作、装扮衣着、人际关系、教育、社交、生育等的抉择[6]。抑郁症的发生不仅受社会地位、经济基础及教育程度的影响，还与生活质量呈正相关[7]。社会歧视和公众排斥加重了银屑病患者自身的侮辱感和敏感性，对自我形象不自信，长期的自我否定导致心理承受能力较差，出现较严重的焦虑、抑郁等，进而引起机体神经内分泌功能失衡，导致患者长期处于应激状态，从而诱发或加重银屑病。

1.3生理因素 银屑病和抑郁症的发生多与其他疾病密切相关，而其他疾病通常会加重银屑病和抑郁症的病情，上述负相关性提示银屑病和抑郁症与其他疾病之间可能存在相同的生理改变。免疫炎症失调常诱发自身免疫性疾病、炎症性关节炎、心血管疾病和代谢综合征等炎症性疾病[8]以及抑郁症等精神类疾病。皮肤作为身体最大的器官，具有丰富的感觉神经。当机体受到外环境刺激时，释放的炎症因子与皮肤自主神经产生的神经肽、神经递质相互作用，形成局部应激反应系统诱发皮肤病。精神和心理因素均会影响中枢神经系统的功能失常，而自主神经功能紊乱易诱发抑郁症。银屑病与抑郁症的发生不仅与神经免疫系统相关，还与遗传因素、维生素D及褪黑素水平存在生理关联。此外，两种疾病之间相互影响易发生共病。

2 银屑病与抑郁症发病机制的相关性

2.1免疫炎症失调 银屑病是一种由先天因素、免疫及感染等病因诱发的皮肤疾病，主要由辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1、Th17细胞过度激活所介导的异常免疫应答所致。活化的T细胞可迁移至表皮及真皮浅层，产生γ干扰素等细胞因子刺激角质形成细胞，释放白细胞介素(interleukin，IL)-17、IL-22、IL-2和CXC趋化因子配体1等，诱导免疫细胞的浸润[9]，导致角质形成细胞增殖、分化异常。

炎症作为联系银屑病和抑郁症之间复杂关系的重要因素已经被越来越多的研究者重视。Lukmanji等[10]研究发现，银屑病患者上调的炎症介质，如IL-17/IL-17A和肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)在重度抑郁症中也可能升高。抑郁症是一种心理-内分泌-神经-免疫疾病，外环境刺激并激活机体免疫系统诱导产生IL[11]，使促炎细胞因子增加，通过细胞信号转导等途径减弱脑神经的营养作用、中枢神经胶质细胞损伤、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进及减少中枢单胺类神经递质分泌。有报道认为，炎症标志物进入大脑后，影响多巴胺、血清素、谷氨酸等神经递质代谢和神经内分泌功能紊乱，出现恶心、食欲不振、睡眠障碍、疲劳和快感缺乏等[12]。上述炎症反应引起的抑郁症状过程与已知的抑郁症神经病理学机制几乎一致，而免疫功能障碍和机体处于促炎状态被认为与抑郁症的病因和发病机制相关[13]，T细胞群的功能失调可能是抑郁症中其他免疫改变的重要前体。Grosse等[14]通过检测重度抑郁症患者单核细胞、淋巴细胞和Th细胞以及血清IL水平等发现，同一患者机体内免疫抑制(如自然杀伤细胞缺陷、Th细胞成熟受损)与免疫激活同时存在，且28岁及以上患者中炎症单核细胞基因表达上调，28岁以下患者的炎症基因表达下调。Smith等[15]发现，在未合并任何炎症性疾病情况下，抑郁症患者体内TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17和C反应蛋白升高，其中部分炎症因子与银屑病的炎症因子相符，表明高水平炎症因子通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴也可能诱发抑郁症[16]。IL-1、IL-6、γ干扰素和TNF-α、促肾上腺皮质激素和皮质醇水平升高，导致激素受体的表达和活性降低，从而下调下丘脑-垂体-肾上腺系统的负反馈回路，增加了皮质醇释放，可能导致与情绪相关的脑区炎症反应。

近年来，肠道菌群引发疾病的研究逐渐受到重视，关于银屑病和抑郁症的炎症和免疫机制，可从肠-脑-皮肤轴方面阐明下丘脑-垂体-肾上腺轴与肠道菌群失调的关系。郭小轩等[17]提出，大脑通过中枢神经系统和免疫神经间接调控肠道菌群数量，改变肠道微生态环境。反之，肠道菌群通过改变肠黏膜屏障的通透性，激活免疫细胞释放炎症因子，进而作用于迷走神经系统，影响中枢神经功能，可能引发抑郁症。Th17细胞在银屑病发展中起主要作用，Wang等[18]认为，Th17细胞参与了炎性肠病的生理病理过程。由此可见，肠道菌群失调引起的炎症反应是银屑病与抑郁症相关性的理论依据。

2.2遗传证据 银屑病和抑郁症之间均存在遗传关系。关于银屑病和抑郁症家系染色体的研究显示，第8、22、21、15、X和Y号染色体[19]受累最多。银屑病是一种多基因疾病，个体遗传易感基因可能通过免疫、感染、情绪等因素诱发。有学者研究发现，银屑病易感基因1上的人类白细胞抗原Ⅰ类等位基因人类白细胞抗原-C*06:02是银屑病的主要危险基因，其可能通过皮肤特异性细胞群自身抗原的呈递而诱发银屑病[20]。焦虑、抑郁、精神紧张等负面情绪会引起体内气机紊乱或内分泌失调，进而导致银屑病的发病、复发或加重。张强[21]提出，负性情绪与REL基因多态位点rs702873和TNF-α诱导蛋白3相互作用蛋白1基因多态位点rs17728338交互作用会增加核因子κB的表达。核因子κB作为银屑病发生的重要信号通路，在诱导细胞促炎细胞因子和抗炎细胞因子表达、聚集以及激活和调节炎症反应等过程中发挥重要作用。银屑病的相关基因突变会促进促炎细胞因子释放，引起患者下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃，进而抑制负反馈导致的血清素神经递质水平降低，诱发抑郁症。另有研究发现，与一级亲属无重度抑郁症患者人群相比，重度抑郁症患者一级亲属的重度抑郁症患病风险增加3倍[22]，提示银屑病与抑郁症具有相关性。此外，抑郁症还受遗传因素和环境因素的共同影响，环境可以直接影响基因信息的解释，某些基因会被环境因素激活，该过程称为基因-环境相互作用，由表观遗传[23]机制决定。表观遗传修饰能够塑造和存储细胞对其环境的分子反应，这为基因-环境相互作用提供了潜在机制，通过这些途径和机制，环境因素也可能在神经生物学的修饰中发挥作用。

2.3褪黑素 褪黑素是一种由松果体分泌的内源性神经激素，存在于多种细胞、组织和器官内，如淋巴细胞、骨髓、胸腺、胃肠道等，其分泌水平在凌晨3点左右达到最高。褪黑素的主要功能是调节睡眠周期及调节免疫系统[24]，改善慢性炎症反应，当褪黑素进入神经细胞和神经胶质细胞中还可以发挥镇静、镇痛、抗忧郁等作用。Sundberg等[25]研究发现，血管内皮生长因子、转化生长因子-β1、淋巴细胞标志物CD-5、IL-10受体等炎症标志物的表达水平与褪黑素水平呈正相关。褪黑素具有高脂溶性，通过抑制基质金属蛋白酶9和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2，影响沉默信息调节因子1和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体等途径，维持血脑屏障的通透性[26]，完整的血脑屏障结构性是神经元功能和中枢神经系统免于损伤的重要保障。褪黑素水平降低可能加重银屑病的皮损症状，延缓切口愈合。目前，窄谱中波紫外线光疗法被认为是治疗银屑病的有效方法，通过光照促使褪黑素水平恢复正常，抑制角质形成细胞产生，改变受体表达增加免疫调节，并导致淋巴细胞凋亡，进而减轻银屑病的皮损症状。可见，褪黑素可能在免疫和神经系统疾病的发展过程中起重要调控作用，未来仍需要更深入研究。

2.4维生素D 维生素D是一种先天免疫调节因子，通过与不同免疫细胞的表面受体相互作用，调节外周与中枢神经系统的免疫反应。维生素D3缺乏可能会影响抑郁症和银屑病的发病，维生素D可以调节效应T细胞分化，减少Th1细胞分泌细胞因子，降低Th1细胞的作用，并刺激增加Th2细胞的功能，以阻止角质形成细胞增殖和促进角质形成细胞分化，而维生素D缺失可能加重皮肤的炎症反应和免疫失衡，低水平的维生素D会降低T细胞和B细胞对Th1、Th17细胞的抑制作用，并活化B细胞增加免疫球蛋白的产生，促使IL-17、IL-22、TNF-α、γ干扰素等促炎细胞因子增多，而IL-10和转化生长因子-β等抗炎细胞因子减少致使角质形成细胞过度增殖，进而破坏屏障功能，增加银屑病的患病风险。Pietrzak等[27]认为，银屑病患者血清维生素D3水平与抑郁严重程度呈负相关，维生素D参与了5-羟色胺的合成和释放，5-羟色胺水平的降低是引起感情淡漠、情绪不稳定、快感消失的主要原因之一，而这些负情绪表现又是诱发或加重抑郁症的因素。目前，对抑郁症相关神经生物学领域研究最多的是脑源性神经营养因子，其在神经元中合成并广泛存在于中枢神经系统，通过参与神经可塑性以及应激性神经损伤的修复[28]，防止5-羟色胺神经元退化。而维生素D既可以提高脑组织中脑源性神经营养因子表达水平，又能抑制海马神经元凋亡，被视为有效干预抑郁症的候选靶点。中枢神经系统包含的维生素D受体还存在于参与记忆和情绪控制的海马[29]结构中。低水平维生素D可抑制色氨酸羟化酶基因的转录，导致胆碱能、多巴胺及去甲肾上腺等神经递质减少，进而影响血清5-羟色胺水平降低诱发神经系统疾病[30]。上述可见，银屑病与抑郁症的发生、发展变化均有免疫调节参与，而维生素D在免疫调节过程中起重要作用，提示维生素D可能是研究银屑病和抑郁症共病治疗的潜在方向。

3 银屑病及抑郁症的治疗

目前，关于银屑病与抑郁症的发病机制和病理生理学研究尚不明确，且尚无更安全有效的银屑病治疗方法。首先，银屑病的治疗常以局部用药为主，如糖皮质激素、钙磷酸酶抑制剂、维生素D3类似物等；系统用药以免疫抑制剂、免疫调节剂、维A酸类为主；此外，光疗及生物制剂被广泛应用，以达到控制病情、缓解症状的目的。但是上述治疗方案的长期治疗效果及安全性较局限，可能对脏器产生不良影响或造成严重的经济负担。其次，抑郁症的发生多与肾上腺轴变化、单胺类神经递质、炎症、表观遗传等有关。西药治疗主要以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂为主，还包括特异性5-羟色胺能抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂及三环类抗抑郁药等，但可能产生相关不良反应，如性功能障碍、体重增加、恶心和头痛等。

另有研究证明，依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗等生物制剂用于抑郁症治疗有效[31]。但其具体作用机制目前尚不清楚，且有效的治疗仍无法缓解患者的心理困扰。认知行为疗法作为常规皮肤疾病治疗的辅助疗法，通过改变思维和行为消除不良情绪，达到短程心理治疗的目的，并广泛应用于各类疾病的治疗中。研究表明，认知行为疗法可能改善银屑病的严重程度[32]以及患者的焦虑、压力、抑郁等心理变量和生活质量，减轻银屑病所导致的耻辱感和应激反应。

4 小 结

银屑病与抑郁症逐渐成为医学研究的热点，随着对共病机制的深入研究，两种疾病的多种内在联系被发现，但其机制尚不明确，预防和早期干预成为现阶段共病治疗的关键目标。鉴于银屑病和抑郁症的相互影响，治疗前评估银屑病患者的精神因素对其治疗有一定的参考价值。通过针对性的心理支持、生活方式指导缓解患者的焦虑、抑郁等负性情绪，可能改善患者的整体生活质量，有助于提高银屑病的治疗效果及患者预后。认知行为疗法虽然安全、有效、可行，但在发展和应用上存在脱落率高、依从性差等缺点，且研究结论缺少大样本数据的支持。未来仍需进一步开展关于银屑病与抑郁症的发病机制、影响因素及认知行为疗法实用性的研究，以提高临床治疗效果。