生命早期营养不良与成年期肥胖关系的研究进展

敖洪萍，夏杰，张巧

(1.贵州医科大学第二附属医院a.内分泌代谢病科，b.药剂科，贵州 凯里 556000；2.贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科，贵阳 550004)

肥胖已经成为世界性健康问题，有数据显示，全球成年肥胖人数已由1975的1亿升至2016年的6.71亿[1]。《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示,我国成人肥胖率高达16.4%[2]。研究发现，肥胖与一系列慢性非传染性疾病的患病风险相关，如2型糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、脑卒中、脂肪肝、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和恶性肿瘤(食管癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胆囊癌等)，且随着体质指数(body mass index，BMI)的升高和(或)腰围的增加，上述风险呈上升趋势[3]。肥胖不仅影响身心健康，也给患者个体、家庭及社会带来巨大的经济负担[4-5]。因此，肥胖的防治非常重要。肥胖是能量摄入与消耗不平衡累积的结果，造成上述不平衡的原因可能与遗传因素、环境因素、社会因素、心理因素等的交互作用相关[3]。有研究显示，生命早期营养不良可增加成年期肥胖的发生风险[6]。但是，目前尚无统一研究结论。现基于肥胖相关基础、临床和流行病学研究证据，对生命早期营养不良与成年期肥胖的关系进行综述，以期为肥胖的防治提供科学依据。

1 生命早期营养不良和成年期肥胖关系的机制

目前，肥胖的发病机制尚未明确。潜在的环境影响可能是引发肥胖不可忽视的重要因素，如生命早期营养不良。生命早期是细胞分裂和增殖最旺盛的重要时期，也是各组织以及器官开始发育和成熟的关键时期，这一特殊时期的营养状态，如营养过剩或营养不良均可能影响机体代谢程序，且上述程序性变化往往伴随终身，增加个体成年期肥胖的发生风险。生命早期营养不良和成年期肥胖之间关系机制的研究学说主要包括胎儿起源学说、节俭基因和节俭表型假说、生命早期营养不良与肥胖的表观遗传学、生命早期营养不良与器官发育学说。

1.1胎儿起源学说 20世纪80年代，Barker和Osmond[7]发现，胎儿宫内发育不良与个体成年后心脑血管疾病发生风险密切相关，并据此提出了成人疾病的胎儿起源学说：若胎儿宫内发育阶段受到母体营养不良的影响，机体优先保障重要器官(如大脑)的营养供应，其他器官(如胰腺、肝脏)会发生生理和代谢性的程序性变化，以利于短期生存，但此类个体出生后成年期代谢疾病(如肥胖、糖尿病和心血管疾病)的患病风险可能增加。Barker[8]研究表明，人的整个生长发育过程(包括胎儿期、婴幼儿期、童年期等)中的各种环境都可能对以后生命阶段的疾病产生影响，由此，成人疾病的胎儿起源学说进一步扩展为健康和疾病的发育起源学说，又称Barker假说。

1.2节俭基因和节俭表型假说 人们普遍认为，肥胖在现代社会的流行是遗传和环境相互作用的结果，但其具体机制仍不明确。从进化论的角度来看，节俭基因和表型假说非常具有代表性和影响力。Hales和Barker[9]提出“节俭基因和表型假说”，认为人类不断进化过程中，机体对饥饿导致的不良营养环境做出适应性改变，表现为节俭基因的产生，节俭基因会增强人类有效利用食物并储存能量的能力，帮助机体抵抗恶劣的饥饿环境，保证生存和繁衍。当节俭基因暴露于食物富足、营养丰盛的现代生活环境时，节俭基因的过度或不适当表达则导致体内脂肪过多积聚，引发肥胖。

1.3生命早期营养不良与肥胖的表观遗传学 遗传因素是导致肥胖发生和发展的重要原因[10]。遗传相关基因信息分为细胞核DNA序列所提供的遗传信息和表观遗传修饰。单卵双生子的遗传因素和环境相同，环境对疾病表型的影响无差异，而异卵双生子却平均分享遗传变异体[11]。对双胞胎和被收养儿童的研究发现，遗传因素占肥胖风险的25%～50%，但全基因组关联研究确定的肥胖相关基因变异仅占肥胖遗传风险变异的小部分[10]，表明风险等位基因、表观遗传因子和发育因素之间存在相互作用影响。许多遗传因素导致的肥胖风险增加可能由机体对导致肥胖环境因素的易感性提高而间接引起。

从根本上讲，表观遗传修饰是基因表达与各种环境因素相互作用的结果。表观遗传标记的稳定传递、围生期的父母机体的营养状况(尤其是母体)与肥胖风险之间可能存在因果关系[12]。表观遗传标记最早建立在宫内胚胎发育的初期[8]。生命早期是机体细胞核DNA快速合成、分化以及增殖的关键时期，在细胞核DNA碱基序列不变的情况下，基因的表达可能受到环境因素的影响而发生遗传性改变，从而对机体产生影响，但特定的表观遗传修饰变化影响胎儿生长、组织特异性发育的过程仍不清楚。研究发现，与正常体重新生儿相比，低出生体重新生儿的微RNA表达不同[13-14]，出生体重与胰岛素样生长因子-2差异甲基化区CpG1、2、8、10、13、16和17的甲基化水平呈显著负相关[15]。上述研究提示，从细胞和分子水平角度分析，生命早期营养不良的环境因素可能通过改变肥胖相关基因的表达而引起肥胖的发生发展。除微RNA、DNA甲基化外，与肥胖相关的表观遗传修饰还包括组蛋白尾部特异性位点进行的乙酰化、磷酸化、甲基化。目前，对低体重营养不良母代的子代进行全基因组表观遗传学分析确定了数千个低甲基化位点，妊娠期营养不良与产后丰富的食物供应增加了子代肥胖的发生风险[10,16]。在动物模型中，许多营养素(如叶酸、维生素B12)含有甲基结构，参与DNA的甲基化修饰，尽管机体DNA序列遗传信息不变，但仍可表现为不同的基因表型[17]。产前发育期间经历过营养不良的母代所育子代会表现出寿命缩短、肥胖、高血压、糖尿病以及下丘脑-垂体-肾上腺轴的改变[18]。进一步研究表明，母代补充叶酸可以防止营养不良对子代基因甲基化状态和表达的影响[19]，母体摄入适当营养素对于降低后代肥胖发生风险有一定效果[17,20]。

1.4生命早期营养不良与器官发育学说 生命早期是肠道发育的重要时期，早期营养参与肠道微生物群的形成过程。生命早期营养失衡会造成肠道微生物群改变，进而可能引起肥胖、糖脂代谢疾病发生风险增加[21-22]。此外，生命早期也是胰腺发育的重要时期，肥胖，尤其是中心型肥胖的发生与胰岛素抵抗存在明显关联，故推测生命早期营养不良与胰岛素抵抗可能存在一定关系。也有研究表明，宫内营养不良环境可能会在一定程度上改变机体下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，造成糖皮质激素、胰岛素、瘦素等的异常分泌，甚至影响下丘脑食欲调控等，而出生后过度喂养、追赶生长往往导致脂肪堆积，最终导致肥胖发生[23]。

2 生命早期营养不良与成年期肥胖的关系

生命早期营养不良和成年期肥胖之间的相关性研究多基于动物实验研究，但动物与人类之间存在种属差异，对人类胎儿期到成年期进行营养不良试验研究违背伦理。人类历史上曾出现过多次饥荒，如荷兰1944年冬季发生的持续约半年的饥荒，我国1959—1961年的大饥荒，此外比亚法拉、圣彼得堡(原列宁格勒)等地也曾发生过不同程度和不同时期的饥荒。营养不良是饥荒暴露导致的最终结果之一。因此，饥荒暴露为探索生命早期营养不良与成年期肥胖的关系提供了可能。

饥荒是指造成生命威胁的大范围、非正常饥饿[24]。生命早期一般是指受精卵形成开始直到出生后2周岁[25]。另有研究认为，生命早期不仅包括胎儿期、婴儿期，还包括儿童期、青春期等涉及机体生长发育的所有生命阶段[26]。生命早期经历饥荒被认为是生命早期饥荒暴露。目前国内外人群的饥荒暴露与肥胖相关性研究的结果不一致。

2.1国外饥荒暴露与成年期肥胖相关性的研究 国外最早记录饥荒暴露与成年期肥胖相关性的研究是荷兰饥荒队列研究，其中最经典的荷兰饥荒队列研究共纳入30余万名19岁青年男性，按照饥荒暴露的时期进行分组，结果显示，孕早期饥荒暴露个体的肥胖风险显著升高，孕晚期和婴儿期饥荒暴露个体的肥胖风险降低[16]。另有荷兰饥荒研究发现，饥荒暴露可能导致女性肥胖风险增加[27]。在比亚法拉饥荒的研究中，女性胎儿期饥荒暴露组超重风险增加，但肥胖风险未见增加，且胎儿期、婴儿期饥荒暴露组人群的腰围和BMI较幼儿期饥荒暴露组和非饥荒暴露组更高[28]。在圣彼得堡围城研究中，未发现饥荒暴露与肥胖之间的任何关联[29]。埃塞俄比亚饥荒研究结果显示，生命早期饥荒暴露与成年后超重和肥胖的风险增加无关，但是饥荒暴露人群较非饥荒暴露人群身高降低、腰高比增加[30]。导致上述饥荒队列研究结果差异的原因可能与研究对象的种族、年龄、膳食习惯以及饥荒暴露时间、暴露程度不同相关，且不同研究采取的肥胖诊断切点、队列分组要求均不同，也可能引起研究结果的差异。如荷兰的饥荒仅持续半年，波及范围局限于荷兰西部，且饥荒爆发后经济发展迅速，居民营养不良状况很快得到改善，而与许多西方国家城市相比，饥荒暴露后圣彼得堡的经济状况相对落后，大多数人的饥荒状态未得到改善，可见不同地区饥荒暴露后的环境变化明显不同。

2.2国内饥荒暴露与成年期肥胖相关性的研究 对我国1959—1961年及其前后出生人群进行的饥荒暴露与成年期肥胖相关性研究的结论也不完全一致。多数研究显示，生命早期饥荒暴露组成年期的BMI及肥胖风险更高，但在性别特定风险、不同暴露时间、区域或不同暴露程度群体的认识上存在争议[31-37]。有研究认为，饥荒暴露人群的肥胖风险均高于非饥荒暴露人群，甚至胎儿/婴儿期(OR=1.49，95%CI1.20～1.86)、儿童期(OR=1.24，95%CI1.02～1.49)、青春期(OR=1.64，95%CI1.40～1.93)等各个时期的饥荒暴露均与肥胖风险相关[33]。

许多研究结果与Barker假说一致。有研究采用线型回归模型分析发现，女性胎儿期饥荒暴露组成年期BMI高于未暴露组和儿童早期暴露组，而男性则无类似结果，但该研究未进一步根据BMI探讨确诊的肥胖与饥荒暴露的关联[6]。金珊珊等[34]利用中国慢性病前瞻性研究项目哈尔滨市的基线数据进行研究发现，饥荒暴露组的肥胖风险高于非饥荒暴露组，且暴露年龄越小，人群的肥胖风险越高，但该研究未对胎儿期饥荒暴露进行研究，也未进一步行性别分层研究。Chang等[35]研究显示，饥荒暴露组的肥胖风险是对照组的1.294倍(OR=1.294，95%CI1.019～1.645)，且上述结论在严重饥荒暴露地区更为显著，但按性别分层进行分析，仅女性符合上述结论，该研究在统计分析时缺少出生体重、饮食习惯及活动锻炼等数据。

我国女性肥胖风险与饥荒暴露相关，可能与饥荒暴露时中国女性的营养状况较男性差，更易出现营养不良有关。近年一项研究显示，青春期饥荒暴露个体的超重和肥胖(BMI≥24 kg/m2)风险增高(OR=1.45，95%CI1.08～1.94)，但未发现胎儿期饥荒暴露与超重和肥胖风险的相关性，该研究没有分别探讨超重和肥胖与饥荒暴露之间的关系，且各暴露组的年龄差别较大[36]。Fang等[37]的局部线性回归研究发现，胎儿期饥荒暴露农村女性的BMI、体重、腰围、臀围均高于胎儿期未暴露组农村女性，而农村男性饥荒暴露人群和城市男性饥荒暴露人群的上述指标比较差异无统计学意义，但缺乏对混杂因素(如膳食、年龄)的校正。上述研究结果不完全一致的原因可能与研究对象的纳入和排除标准、饥荒暴露分组、饥荒暴露程度、肥胖的判断标准、性别及年龄分层、饮食习惯、活动锻炼等潜在混杂因素校正的差异有关。对我国广东省中山市和南海区进行的饥荒暴露与性别关系的研究显示，胎儿期和婴儿期的饥荒暴露与男性肥胖呈负相关[38]。不同饥荒严重程度和暴露分类的差异可能是导致研究结果不一致的原因。一项纳入35 025名平均年龄32岁女性的研究发现，在农村人群中，1957年出生人群的BMI较1963年出生人群增加0.92 kg/m2，而较1960年和1961年出生人群减少0.3 kg/m2[39]，但城市人群中未发现上述关联，研究纳入对象均是年轻女性，这可能是导致研究结果与其他研究不一致的原因。

关于生命早期饥荒暴露与成年期肥胖关系的国内外研究结论不完全一致，大部分研究认为两者之间存在密切关联。不同国家和种族、不同时期饥荒暴露、不同暴露程度以及研究类型、研究设计方法、混杂因素、样本量等均可能影响研究结果，目前没有统一的研究参考标准，相关研究仍需要大样本量的深入研究。

3 小 结

肥胖是一种多因素相互作用的常见慢性代谢性疾病，明确其发病机制及危险因素才能有针对性地防控，预防肥胖的发生发展，降低肥胖带来的危害。生命早期饥荒暴露可能增加成年期肥胖的发生风险，因此预防生命早期营养不良可能有助于降低成年期肥胖的患病风险。随着经济的发展，全民生活质量逐渐提高，但目前仍存在生命早期、全生命周期的营养失衡，因此加强生命早期营养教育对于降低成年后肥胖风险可能具有重要意义。