横纹肌溶解致急性肾损伤的发病机制及诊治进展

周明雪，吴春波，赵建荣，孟彦，石东英

(内蒙古医科大学附属医院肾内科，呼和浩特 010050)

横纹肌溶解(rhabdomyolysis，RM)是多种原因导致肌肉纤维破裂、横纹肌细胞崩解，大量肌细胞降解产物和细胞内容物释放到血液循环系统中产生毒性，进而引起组织器官损害的综合征[1]。RM的病因复杂，总体可以分为机械性和非机械性因素，其中机械性因素包括创伤或压迫、过度运动、肌肉持续收缩等，非机械性因素包括水电解质紊乱、内分泌疾病、过量药物及毒物的使用、病毒或细菌感染、多发性肌炎和基因缺陷所致代谢性肌病等[2]。在成人中常见的病因是创伤和药物，尤其是他汀类等降脂药物，而在儿童中常见的病因是感染，约占1/3[3]。RM的临床症状不典型，最常见的是肌肉疼痛、无力和肿胀，但多达50%的患者无并发的肌肉疼痛和无力[4]，导致许多轻度症状病例漏诊，所以RM的实际发生率也存在一定偏差。虽然RM的病因多样且症状不典型，但病理生理的核心是细胞内钙的增加导致肌细胞溶解和细胞内容物的释放[5]。急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)作为RM的并发症之一，其作用机制复杂且病死率高，因此如何避免RM进展至AKI具有重要的临床意义。肌红蛋白作为RM肾功能恶化时的主要致病物质，可以通过不同的机制(如直接氧化损伤、复合物的沉积及肾血管的收缩)发挥肾毒性作用。近年来随着研究的深入，RM致AKI的作用机制被不断完善，同时出现了可早期预测、早期治疗AKI的方法。现就RM致AKI的发病机制及诊治进展予以综述。

1 RM致AKI的发病机制

RM的并发症分为早期并发症和晚期并发症，早期并发症包括严重的电解质紊乱、低血容量性休克，晚期并发症有AKI、弥散性血管内凝血、骨筋膜室综合征等，其中AKI是最常见的并发症，发生率为13%～50%[6]。近年来，RM致AKI的发病机制除肾脏血管收缩、肾小管管型的形成及肌红蛋白的直接毒性作用外，还涉及其他作用机制。

1.1肾脏血管收缩 发生RM时，过度的细胞外液聚集于病变肌肉组织，导致血容量减少，流经肾脏的血流也相应减少，致密斑感受流经肾小管液中的钠离子浓度降低，调节球旁颗粒细胞释放肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统来收缩血管，进行代偿作用[7]。同时，肌红蛋白可增加内皮素、前列腺素、肿瘤坏死因子等缩血管物质的释放，减少一氧化氮等舒张血管物质的释放，加重肾脏血管收缩，降低肾小球滤过率，造成肾损害，引发AKI[8]。

1.2肾小管管型形成 肾小管阻塞主要发生在远端肾小管。在正常生理情况下，经肾小球滤过的肌红蛋白在流经肾小管时可以通过内吞作用方式被分解代谢，所以不会发生沉积及对机体产生毒性作用。发生RM时，由于大量的肌红蛋白释放，超过血浆结合珠蛋白的结合能力，使其达到过饱和状态，大量游离的肌红蛋白经肾小球滤过后，流经远端肾小管时会与Tamm-Horsfall蛋白结合形成管型并在局部沉积，进而阻塞肾小管，导致AKI[9]。在RM发生时，尿酸的高生成率和低排泄率进一步导致肾小管内尿酸含量增加、发生聚集、形成管型，引起肾小管阻塞[10]。有研究表明，在酸性条件下只有约32%的肌红蛋白能被分解代谢，提示酸性条件会进一步促进肌红蛋白与Tamm-Horsfall蛋白结合形成管型，加重肾功能损害[11]。

1.3肌红蛋白的氧化还原反应 肌红蛋白是一种氧铁结合蛋白，其在肾小管被吸收后可以分解为球蛋白和血红素，而血红素又可以被分解为氧化亚铁和亚铁血红素[12]。在肾小管上皮细胞中，亚铁肌红蛋白可被氧化为三价铁的形式，同时产生羟自由基。为了维持肾小管上皮细胞状态的稳定，铁(Fe3+)肌红蛋白通过氧化还原循环转化为铁酰(Fe4+)肌红蛋白，产生自由基[8]。这些自由基可促进细胞膜脂质过氧化，活性氧类生成增加，高浓度的活性氧类可促进促凋亡因子(如细胞色素C)的释放，导致肾小管上皮细胞凋亡，造成肾损害[5]。此外，线粒体作为细胞内产生活性氧类的重要场所，游离的肌红蛋白可以直接导致线粒体膜脂质过氧化、线粒体膜的通透性改变、线粒体呼吸功能障碍，产生过量的活性氧类，进一步加重肾小管上皮细胞损伤[13]。

1.4炎症的级联反应 RM时损伤的横纹肌细胞释放免疫刺激分子，免疫刺激分子可以通过补体级联反应[14]和核因子的活化而激活浸润的树突状细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞。这些炎症细胞的激活促进促炎因子(如肿瘤坏死因子-α)的产生，维持促炎症状态[8]。肌红蛋白衍生的血红素也有一定的促炎症作用，其有促进中性粒细胞聚集和细胞骨架重组的能力[15]，而中性粒细胞与血红素还会触发氧化反应，产生活性氧类代谢物，造成细胞损害，且这一现象呈剂量依赖性[8]。此外，血红素激活的血小板可与巨噬细胞上的整合素抗原相互作用，促进组蛋白瓜氨酸化、巨噬细胞外陷阱的生成，诱导肾小管上皮细胞炎症因子的生成，导致内皮细胞功能障碍，从而引起肾功能损害[16-17]。同时，肾小管内皮细胞也会释放促炎症介质，从而产生正反馈效应，使炎症反应永久化[18]。

近年来，关于肾小管上皮细胞的内质网应激可导致肾小管上皮细胞凋亡的观点不断被提出。在肾小管上皮细胞内，发生错误折叠的蛋白质可以激活转录因子6和蛋白激酶R样内质网激酶，触发内质网介导的未折叠蛋白质反应，以确保蛋白质折叠的精确性[19]。在内质网应激状态下，蛋白激酶R样内质网激酶与分子伴侣分离，并引起下游分子磷酸化而失活，终止发生错误折叠的蛋白质翻译，进而发挥调节细胞凋亡的作用[20]。

2 RM合并AKI的诊断及早期预测

RM进展至AKI的风险为13%～50%[21]，RM未合并AKI的病死率为22%，合并AKI的病死率为59%[22]，因此积极预防及早期诊断继发AKI尤为重要。目前RM合并AKI尚无统一的诊断标准，临床医师主要依据以下指标做出诊断：发病7 d内血肌酐升高50%或48 h内血肌酐升高0.3 mg/dl(1 mg/dl=10 mg/L)，但对于RM合并AKI的早期预测仍有争议[21]。肌酸激酶升高可能与肾损伤的发生风险相关，将RM患者按照肌酸激酶水平进行分组：1 000～5 000 U/L、5 001～15 000 U/L和>15 000 U/L，追踪各组30 d AKI的发生风险分别为42%、44%和74%，可见随着肌酸激酶水平的升高，AKI的发生风险也增加[23]。一项对484例RM患者进行的回顾性研究表明，RM合并AKI的风险随肌红蛋白水平的升高而增加[24]。可见，单独的实验室指标并不能作为预测RM致AKI的特异性指标，多项指标联合检测可能效果更好。有研究证实，肌红蛋白/肌酸激酶比值是RM致AKI的预测因子，肌红蛋白/肌酸激酶比值>0.2时，RM致AKI的发生风险显著增加[25]，但这一观点的可靠性尚需在临床实践中证实。

3 RM的治疗

去除病因是RM治疗的首要组成部分，预防并发症和改善患者预后也同样重要，早期识别和治疗是预防AKI及其他RM严重并发症的基石[26]。

3.1经典药物治疗 RM的经典药物治疗主要从去除诱因、液体复苏、碱化尿液、利尿剂、纠正电解质紊乱几方面来达到充分水合和防止管型形成的目的，而早期积极的容量复苏尤为重要[13]。及早的液体复苏可以恢复肾脏灌注，增加肾小球滤过血流量，从而减少肾小管内肌红蛋白与Tamm-Horsfall蛋白结合管型的形成。尽管容量复苏的重要性已被广泛认可，但液体的成分、容量和开始时间尚未明确。有学者提出应在肌肉损伤后的前6 h内开始输液治疗[3]，补液量的目标为维持尿量在2～3 ml/(kg·h)[4]。近年，有临床实践指南建议使用晶体进行补液治疗，而平衡晶体液与等渗盐水在治疗效果方面并无明显差异[22]。值得注意的是，低血容量和高血容量均可能导致不良预后，过重的液体负荷在某些少尿患者中甚至会导致更严重的间质性肺水肿[27]。

甘露醇作为一种渗透性利尿剂，可以通过提高肾小球滤过率来增加肌红蛋白的排泄和防止肾小管内肌红蛋白管型的形成。同时甘露醇也是一种自由基清除剂，具有一定的抗氧化作用，对肾小管上皮细胞发挥保护作用[28]。虽然有研究建议在RM的治疗中使用甘露醇，但目前只有部分动物实验证明甘露醇具有保护作用[29]，所以在临床治疗中仍需谨慎使用。酸性环境会增加肌红蛋白诱导的肾毒性，碳酸氢钠可以碱化尿液，避免肌红蛋白管型的进一步沉淀，抑制脂质过氧化，但碳酸氢钠会加重低钙血症程度，对于已发生低钙血症的患者需谨慎使用[5]。总之，积极的早期容量复苏是治疗的重点，但在临床治疗中使用碳酸氢钠和甘露醇的证据支持不足。

3.2肾脏替代治疗

3.2.1肾脏替代治疗模式的选择 在RM患者中有8%～65%需要肾脏替代治疗[30]，而临床上替代治疗模式有多种，治疗效果是否不同也是未来的研究方向。间歇性血液透析是通过弥散原理清除血液中的小分子有毒物质，而肌红蛋白属于中分子物质，所以间歇性血液透析不能有效地清除肌红蛋白。此外，间歇性血液透析的血流动力学不稳定等缺点也限制了其临床应用。血浆置换是一种通过分离及丢弃患者血浆后再经过输注新鲜冰冻血浆从而清除毒素的治疗模式，但单独的血浆置换治疗对肌红蛋白的清除效率较低，多推荐使用血浆置换联合连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement treatment，CRRT)，其毒素清除力较高[31]，而这一治疗模式也同样适用于血液灌流，即血液灌流联合CRRT治疗。有研究提出，与连续性血液透析滤过联合血液灌流治疗相比，连续性血液透析滤过联合血浆置换治疗能更有效地清除毒素物质和降低炎症介质水平[32]。

在临床治疗中，因为CRRT可以持续、有效地清除毒素物质，尤其是中分子物质，如肌酸激酶、乳酸脱氢酶及肌红蛋白等致病物质，所以可能恢复RM继发AKI患者的肾功能，降低病死率。对连续性静脉血液透析、连续性静脉血液滤过和连续性血液透析滤过治疗效果评估的研究发现，连续性血液透析滤过的治疗效果优于连续性静脉血液滤过[33]，但有学者提出两者的清除作用并无明显差异[34]，仍值得进一步探究。有研究发现为了更有效地增加肌红蛋白等中分子毒性物质的清除量，可以通过在CRRT的治疗中使用大孔径膜的高孔径过滤器，但这一技术也存在一定的不良反应，如丢失必要的蛋白(如白蛋白)[35]。因此，如何选择CRRT的升级治疗模式以达到更佳的效果是未来的研究方向。

3.2.2肾脏替代治疗时机的选择 RM进一步进展为AKI主要是由于肌红蛋白的毒性作用，如何尽快、有效地去除肌红蛋白及预防AKI的发生是临床医师关注的重点。大多数接受CRRT治疗患者的肾功能在1～3个月内恢复正常[32]。针对已合并AKI的RM，目前已有研究证实早期的CRRT可以明显改善患者预后[36]；但对于未发生AKI的RM，目前还没有足够的证据证明早期的血液净化治疗较常规药物治疗能更有效地预防AKI的发生。近年有动物实验提出早期血液滤过治疗可以通过改善肾脏线粒体障碍和抑制细胞凋亡对RM发挥保护作用，但对于早期CRRT是否可以预防AKI仍存在争议[34]。因此，早期CRRT能否减轻RM患者的肾损伤及预防AKI的发生仍需进一步探索。

3.3抑制肌红蛋白的毒性作用 血红素加氧酶作为一种细胞保护蛋白，驱动氧分子与血红素卟啉环的还原型辅酶合成，从而催化血红素氧化和胆绿素、游离铁及碳氧化物的释放发挥保护作用，一氧化碳是血红素加氧酶反应的副产物，可通过直接结合血红素抑制血红素的氧化毒性而发挥保护作用[37]。在RM的动物模型中，将一氧化碳气体注入红细胞制备共富集红细胞的方法可以明显抑制肌红蛋白的累积，提高尿液的pH值，减少肾脏肌红蛋白的氧化和细胞色素P450的降解，降低模型大鼠死亡率[38]。有研究显示，共富集红细胞治疗有望成为一种实用的治疗方法[39]。

在RM诱导的AKI中，肌红蛋白的血红素还可以触发炎症介质的释放，激活炎症因子，导致肾小管细胞坏死或凋亡，所以抑制血红素的促炎作用有望成为一种有效的干预措施[18]。山莨菪碱是一种非特异性胆碱能拮抗剂，常用于缓解胃肠痉挛等，目前在RM的动物实验中证实山莨菪碱可以降低炎症介质(如白细胞介素-6)的水平，调节肾小管炎症细胞的浸润以改善肾损伤[40]，但具体作用机制尚未明确。同样地，有动物实验证实多奈哌齐可以通过胆碱能抗炎途径以剂量依赖性方式保护大鼠肾功能，不同的是多奈哌齐还可以减少一氧化氮释放，降低肾小管上皮细胞线粒体膜的通透性及稳定蛋白质、DNA的表达来发挥保护作用[41]。

3.4阻断细胞凋亡的作用 在RM诱导AKI过程中，除细胞凋亡外，还涉及其他类型的细胞死亡。铁下垂是一种依赖于铁积累并与脂质过氧化相关的非凋亡性死亡途径。在小鼠实验中发现，抑制铁下垂可以明显改善肾功能，而抑制其他凋亡途径无上述改变[42]。提示在RM诱导AKI时，铁下垂在肾小管上皮细胞死亡过程中发挥着重要作用，所以抑制铁下垂介导的细胞死亡可能成为一种有效的治疗措施。姜黄素是一种强抗氧化剂，通过激活核因子样转录因子2诱导抗氧化酶血红素加氧酶1的表达而发挥肾脏保护作用[43]。抗氧化酶血红素加氧酶1可将肌红蛋白衍生的血红素分解为胆绿素、一氧化碳和铁，随后血红素分解产物储存于铁蛋白，从而减少肾小管上皮细胞与铁的接触发挥作用，预防铁下垂介导的细胞死亡，以减缓肾小管功能损伤[44]。因此，姜黄素是预防RM进展为AKI的一种潜在治疗方法。

目前，从细胞、细胞器和分子水平研究RM致AKI的发病机制和潜在的治疗靶点已成为一个新的研究方向，且RM的治疗逐渐从支持和对症治疗转变为预防和病因治疗。

4 小 结

RM是一种常见且复杂的综合征，因病因多样，目前还没有系统的流行病学研究。临床上因RM合并AKI后病死率明显升高，所以探讨预防RM进展为AKI的机制具有重要的临床意义。从致病机制的角度分析，肌红蛋白的毒性作用已被广泛认可，但还有更多的机制值得继续探索；从治疗手段的角度出发，虽然目前在动物实验中发现有多种药物有特异性抑制作用，但治疗效果仍需临床评估。CRRT作为RM合并AKI的主要治疗手段，不同治疗模式的疗效仍需进一步验证，而早期的CRRT是否会减轻RM患者的肾损伤进而预防AKI的发生值得进一步探讨。