心脏自主神经与冠状动脉生理学功能的研究进展

刘承哲，王钧，周丽平，王悦怡，江洪，余锂镭

(武汉大学人民医院心血管内科 武汉大学心脏自主神经研究中心 武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室，武汉430060)

近年来，冠心病的发病率和病死率均逐年升高，给人类健康和社会均带来沉重负担[1]。冠状动脉病变不仅影响冠状动脉的结构和功能，还会影响心脏自主神经的变化，而冠状动脉的组成细胞(包括内皮细胞和平滑肌细胞)是影响冠状动脉狭窄的主要因素；同时促进冠状动脉粥样硬化以及损害正常血管功能的炎症因子也主要来自血管腔内。在血管腔外分布着自主神经，自主神经系统(automatic nervous system，ANS)可通过神经递质与细胞间的联系调控心脏和冠状动脉的生理功能。ANS可调控血管张力，且与内皮功能障碍和动脉粥样硬化密切相关[2]。研究表明，冠状动脉功能学评估技术已成为目前经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术者决策的重要工具[3-7]。在冠状动脉功能显著降低的情况下，PCI可改善患者预后并使患者获益，而在冠状动脉生理功能正常情况下，PCI并不能改善患者预后[8]。既往研究证实，自主神经活动与多种疾病相关，特别是心源性猝死[9]。目前临床主要应用心率变异性(heart rate variability，HRV)分析患者的自主神经活动。有研究表明，HRV降低具有预测心血管疾病患者预后的价值[10]。现就心脏ANS与冠状动脉生理学功能的研究进展予以综述。

1 自主神经与血管

血管与神经在解剖学分布方面具有高度相似性，两者均由复杂且精确的分支网络组成，且常伴行。血管可分为动静脉，由内皮细胞和血管壁细胞组成；而神经纤维可分为传入和传出神经，由神经元和结缔组织膜组成。血管与神经除具有相似的形态学特征外，还在胚胎发育过程中并行，其中血管由内皮前体分化合并为导管而成，而神经系统的发育过程则首先由前体细胞分化为神经元，再形成中枢结构(如神经管和背根神经节)，然后神经元再萌发轴突向外端延伸，从而建立外周神经网络[11]。

1.1神经与血管发育 在胚胎期发育过程中存在一些引导分子，可引导轴突和血管的发育[11]。神经导向因子可通过结合不同的配体对轴突的引导发育产生不同的影响。如有研究者在小鼠和斑马鱼体内发现了一种排斥性神经导向因子受体，其分布于血管中的内皮细胞，神经导向因子缺失或受体缺失均可导致异常的血管引导和过度的血管分支，从而影响血管的形态发育[12]。信号素可介导肌动蛋白丝解聚以及调节蛋白黏附，且与轴突生长排斥密切相关。研究表明，信号素在体外可诱导内皮细胞迁移和小管形成，同时还可刺激体内的血管形成[13]。血管内皮生长因子是血管生成的关键，可刺激内皮细胞(包括冠状动脉中的内皮细胞)增殖和存活，其主要通过与血管内皮生长因子受体2结合激活一系列信号通路，引发血管内皮增殖、迁移等，而血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体2均在神经元中表达，可促进神经元轴突的生长[14]。

自主神经与血管发育具有相关性。血管来源的青蒿琥酯是神经胶质源性神经营养因子家族成员，其与神经胶质源性神经营养因子-α3受体复合物结合的过程对整个交感神经系统的迁移和轴突投射模式均具有重要影响；青蒿琥酯沿着血管和交感神经轴突附近的细胞表达，在血管增殖中，青蒿琥酯则在血管平滑肌细胞中表达，可刺激交感纤维随着血管向靶组织投射[15]。同时，神经来源的分子也可影响血管生长。如交感神经纤维可通过释放去甲肾上腺素及其协同递质神经肽Y刺激新生血管的生长[16]。此外，神经递质多巴胺也可影响血管的发育和生长[17]。

同时，自主神经还直接参与胚胎心脏的发育过程。神经嵴细胞是背神经管中的一组特殊细胞，可形成交感神经和副交感神经系统，其亚型细胞包括心脏神经嵴细胞，主要为心脏和大动脉提供间充质细胞，是正常心血管发育所必需的。此外，从心脏组织中释放的许多生长因子对于支配心脏的ANS正常发育也是必不可少的。有研究表明，交感神经可通过调节细胞周期阻滞的时间控制出生后心肌细胞的成熟，从而影响心脏的大小[18]。

1.2自主神经调控心血管功能 自主神经可以调节血管的收缩和舒张。胆碱能神经末梢存在于血管壁的肌层和内皮层，而肾上腺能神经末梢仅存在于肌层。血管内皮细胞上的毒蕈碱M3型受体可调节一氧化氮的产生，从而引起血管舒张；而副交感神经释放的乙酰胆碱可通过毒蕈碱M2型受体和M3型受体作用于血管平滑肌细胞，抑制冠状动脉收缩[19]。交感神经激活可通过α肾上腺素能阻断内皮依赖性和血流介导的一氧化氮释放，而一氧化氮是一种重要的血管扩张剂[20]。交感神经激活可释放协同递质神经肽Y，导致血管收缩和血管平滑肌细胞增殖，而神经肽Y可诱导内皮细胞自分泌，调控受损组织中新生血管的生长[21]。此外，ANS还可通过分泌多巴胺等神经递质影响血管的生长、发育[17,22]。

此外，血管系统还可通过释放一些活性物质影响ANS活性。过量的一氧化氮可降低交感神经活性或减少神经元对兴奋性氨基酸的反应[23]。有研究表明，一氧化氮过量产生可通过诱导亚硝化应激导致神经元和血管损伤[24]。同时，循环系统与ANS也存在某些共同的调节因子。如血管紧张素Ⅱ过度产生可导致氧自由基的数量增加，进而诱导氧自由基介导的信号通路和氧化应激，这一过程是导致冠心病的机制之一[25]。

1.3ANS与动脉粥样硬化 在冠心病的病理生理机制中，ANS损伤与血管功能损伤常同时出现。冠心病患者的交感神经过度激活可导致血管过度收缩、血管壁脂蛋白大量积聚、内皮功能障碍、血管重构，从而加剧动脉粥样硬化[26]。同时，ANS还参与炎症反应调控，迷走神经首先将炎症的刺激信号上传至中枢神经系统，然后再将处理后的神经信号下传至迷走神经末梢并释放乙酰胆碱，乙酰胆碱作用于巨噬细胞可抑制炎症因子的释放；中枢神经系统也可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴促进糖皮质激素释放，在体内发挥抗炎作用；同时，中枢神经系统也可通过交感神经系统释放肾上腺素和去甲肾上腺素并作用于β肾上腺素受体，抑制巨噬细胞活化、减少促炎因子合成，促进单核细胞释放白细胞介素-10等抗炎因子[27]。此外，交感神经也可广泛投射于免疫相关的器官(如脾脏)，电刺激外周交感神经系统中表达神经肽Y的交感细胞可调节炎症反应[28]。

2 冠心病患者ANS的检测

临床常用的自主神经功能检测方法主要包括眼心反射、卧立位试验、竖毛反射以及皮肤划痕试验等，但这些检测方法对心脏疾病的特异性均较弱。目前，临床冠心病患者自主神经功能检测主要由24 h动态心电图的数据提供，二次分析包括HRV、心率减速力和连续心率减速力。

2.1HRV HRV指相邻心搏间存在的微细差异，这也是自主神经对心脏功能进行的调节[29]。HRV分析具有简易、无创等优点。研究表明，在冠心病、高血压等病理条件下，HRV显著降低[30-31]。HRV分析主要包括时域分析法和频域分析法。时域分析法主要包括24 h正常窦性R-R间期的总体标准差、每5分钟时段窦性R-R间期平均值的标准差、24 h正常连续窦性R-R间期差值均方根、24 h相邻R-R间期差值>50 ms的百分比等指标；在HRV频域分析法中，低频主要反映交感神经系统和副交感神经系统的调节(以交感神经系统为主)，高频主要反映副交感神经系统的活性，低频与高频的比值可评估自主神经的整体平衡性[32]。心脏的搏动是非线性的，具有混沌的动力学特征，为了适应这一特征，非线性分析法诞生。目前，研究较多的非线性分析方法为Loronz散点图分析，其将动态心电图记录的相邻R-R间期的点分别列为横坐标和纵坐标并进行平面分析，通过图形变化更直观地显示HRV和心率的改变[33]。

2.2心率减速力与连续心率减速力 由于传统的HRV分析方法并不能明确辨别副交感神经与交感神经对心率的调节，有学者采用位相整序信号平均技术揭示自主神经张力的变化，其根据24 h动态心电图计算心率加速力和减速力[34]。Bauer等[35]发现，心率减速力降低是心肌梗死后病死率的强有力预测因子，且优于心脏超声和传统HRV测量指标。而连续心率减速力测量则是直接通过计算机软件分析动态心电图数据，目的在于测量R-R间期连续延长的时段，评估迷走神经在短期内对窦性心律的负性调节能力。有研究表明，急性心肌梗死患者的心率减速力和连续心率减速力对主要不良心血管事件的发生均具有重要预测价值，可筛选出高危患者[36]。此外，可用于评估自主神经功能的无创检测指标还包括窦性心律震荡、交感神经皮肤反应以及QT离散度评定等。

3 冠心病患者血管功能学检测

20世纪80年代，经冠状动脉狭窄压力梯度已被作为一种精确的方法来指导PCI[37]。目前冠状动脉功能检测评估已取得一定进展，检测参数主要包括血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)、瞬时无波比、静息冠状动脉狭窄远端平均压/主动脉平均压(Pd/Pa)值、基于CT的血流储备分数(CT-derived fractional flow reserve，CT-FFR)和定量血流分数(quantitative flow ratio，QFR)。

3.1FFR FFR是指通过压力导丝计算最大充血情况下的Pd/Pa值[38]。因此，FFR评估的最关键步骤是应用充血药物使冠状动脉保持最大充血状态。FAME(Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation)试验首次确定FFR指导冠状动脉缺血的截断值为0.8，表明以FFR≤0.8引导冠状动脉多支病变患者的PCI可降低1年主要不良心血管事件的发生率，同时还可降低医疗成本[39]；随访5年后发现，FFR指导PCI的患者与单纯冠状动脉造影指导PCI的患者主要不良心血管事件发生率的差异仍存在[40]。FAME-Ⅱ试验表明，与采用保守治疗的患者相比，至少有1个狭窄且FFR≤0.8的冠心病患者行FFR引导下PCI联合药物治疗的疗效显著升高[41]。另有临床试验显示，FFR对急性心肌梗死的治疗也具有重要指导价值，与行单纯PCI患者相比，行FFR引导下的PCI患者主要不良心血管事件的发生率显著降低[42-43]。因此，《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》推荐的FFR等级为ⅠA类[44]。但FFR的临床应用并未随着证据的丰富而增加[45]，主要原因在于：①PCI手术操作时间延长；②一次性压力导丝、充血药物等额外费用增加；③充血药物引起的不适或不良反应等。

3.2CT-FFR CT-FFR是一项将流体力学应用于CT血管造影(CT angiography，CTA)图像计算冠状动脉功能学的技术。多中心随机对照临床研究发现，CT-FFR与FFR有较好的相关性，与冠状动脉CTA解剖学诊断相比，以FFR≤0.80为标志，CT-FFR的诊断性能显著提高[46-47]。SYNTAX Ⅱ试验通过研究基于CT-FFR计算的功能SYNTAX评分指导血管重构的可行性，发现基于CT-FFR计算的功能SYNTAX评分与三支冠状动脉病变患者有创FFR的结果相似[48]。也有研究表明，对于左主干病变或三支冠状动脉病变患者，冠状动脉CTA与CT-FFR的无创解剖学及生理学结合可对复杂的治疗决策起到重要的辅助作用[49]。但将CT-FFR列为一线检测手段前，应注意其局限性和缺陷，运动伪影是其主要的限制[50]；此外，冠状动脉CTA成像质量欠佳也是CT-FFR的主要局限之一，这可能与心率不规则、过度肥胖或无法配合屏气有关[51]。

3.3QFR 目前全球共有两种QFR分析软件，即Angio XA 3D软件和AngioPlus系统。将血流动力学方程与同一支冠状动脉血管2张至少25°以上的造影三维重建图像结合，并使用数帧法得到对比血流速度进行QFR测量，这个过程可在线分析也可离线分析，结果显示，应用QFR预测FFR值优于三维定量冠状动脉动脉造影[52]。FAVOR Ⅱ中国研究(NCT03191708)中以FFR≤0.8为参考标准，多中心连续纳入308例患者，通过QFR在线分析并与FFR标准对比，结果发现，QFR≤0.8的诊断准确率为92.7%，线下分析QFR≤0.8的诊断准确率为93.3%[5]。荷兰也开展了相关的研究，结果显示QFR评估功能性病变具有一致性和诊断准确性[53]。FAVOR Ⅲ中国研究是首个比较QFR指导与单纯冠状动脉造影引导下PCI在冠心病患者中的有效性和成本效益的随机试验，该试验共纳入3 847例患者，结果显示，与传统血管造影指导相比，QFR指导可使PCI术后1年的主要不良心血管事件发生率降低35%[54]。此外，QFR指导还可减少造影手术支架、造影剂的使用，也可显著减少手术辐射、缩短手术时间[55]。

QFR的临床应用主要包括：①对转诊患者进行分类。目前许多基层医院的导管室尚无相应的冠状动脉功能学检测，而基于冠状动脉造影的在线QFR计算对于辨别冠心病患者是否存在冠状动脉血流障碍而需要转诊具有重要作用，还可避免功能学不显著患者进行二次手术。一项回顾性研究显示，与冠状动脉造影引导相比，QFR指导的转诊患者减少约50%，而约22%的转诊患者可以QFR≤0.77为标准直接行PCI[56-57]。②对冠状动脉特殊病变进行诊断。对于有心肌梗死病史的患者，QFR评估功能性病变严重程度的准确性可能降低[58]。但对于急性心肌梗死患者，QFR可作为评估多支病变患者非犯罪血管[59]以及残留微血管功能障碍的测量手段[60]。此外，QFR还是评估经导管主动脉瓣置换术合并严重主动脉瓣狭窄患者冠状动脉狭窄功能相关性的可靠工具[61]。③进行预后分析。有研究者通过评估稳定冠状动脉疾病患者三支血管QFR的预后价值发现，与传统的血管造影评分相比，三支血管QFR的评估价值更高[62]。对SYNTAX Ⅱ研究进一步分析发现，与传统解剖SYNTAX评分相比，QFR计算出的功能SYNTAX评分预测血管为导向的复合终点事件的能力更强，同时受试者工作特征曲线下面积升高[63]。另一概念验证研究将基于QFR的功能语法评分用于指导急性ST段抬高型心肌梗死患者非犯罪血管的冠状动脉重建术[59]。在实际操作中，QFR较FFR更易获得，因为基于压力导丝的FFR需要对每个主要血管进行单独检测。有研究对602例患者751条血管成功行冠状动脉重建术，术后测量QFR值发现，较低的QFR值可预测不良事件的发生，且与术后QFR>0.89患者相比，术后QFR≤0.89的患者血管为导向的复合终点事件发生风险增加3倍[64]。

与侵入性FFR相比，QFR可降低使用压力导丝相关的成本、时间和风险。但QFR技术也存在一定局限性，如无法在主动脉口部病变、严重弯曲或血管造影重叠的情况下测量；同时，QFR还未被验证可用于评估分叉，未来仍需进一步研究。

4 ANS与冠状动脉功能学联合检测

冠状动脉功能学已成为冠状动脉疾病的重要检测手段。研究表明，心脏ANS可影响心脏和心脏血管，冠状动脉疾病患者心肌梗死后常伴发恶性心律失常等并发症，抢救效率较低[65]。有研究发现，心脏ANS检测可准确提示恶性心律失常的发生，有利于冠心病患者心肌缺血后猝死的预防和治疗[66-67]。一项针对129例新发不稳定型心绞痛患者的临床研究，运用Gensini评分评估患者冠状动脉病变的严重程度，结果发现，低频(HRV频域分析)和高敏C反应蛋白均与靶血管功能学具有一定相关性。此外，利用低频和高敏C反应蛋白联合传统的心血管危险因素以及Gensini评分建立预测模型，可显著提高靶血管冠状动脉功能学预测的准确率[68]。以上研究表明，ANS、炎症和冠状动脉生理学之间存在一定的潜在联系，为冠心病的诊断和治疗提供了证据支持。

5 小 结

自主神经与心脏、血管形成和发育之间相互影响。自主神经可参与血管功能的调节，而血管功能的变化又可影响自主神经平衡，两者均与冠心病的发生发展密切相关。因此，临床综合评估自主神经调节与冠状动脉功能学，对冠心病的诊断和治疗意义重大。随着自主神经功能与冠状动脉功能学无创评估技术的不断发展，其在指导冠心病患者临床决策以及预测冠心病患者临床预后等方面的应用价值也逐渐升高，已成为临床介入治疗的常规辅助操作。动态心电图及QFR分析具有无创化、智能化、精准化等优点，可帮助临床医师优化诊治策略，改善患者预后，推动医疗资源的合理配置。未来基于自主神经与血流动力学的无创检测技术可显著提高心血管疾病的诊断水平，具有广阔的临床应用前景。