产褥感染相关炎症因子研究进展

高磊，刘晓巍

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院围产医学部，北京 100026)

产妇在分娩时和产褥期中生理结构发生变化，机体免疫能力下降，部分产妇还会承受手术创伤，生殖道容易受到多种病原菌的侵袭，如大肠埃希菌、厌氧菌等，引起局部或全身感染[1]，造成产褥感染。产褥感染发病率较高，发生后应及时采取积极有效的措施控制病情，否则将引起全身炎症，造成多器官功能障碍，甚至导致产妇死亡[2]。因此，早期发现产褥感染并进行有效的治疗较为重要，有利于改善患者预后和降低病死率。机体的局部、全身炎症变化是产褥感染的重要症状，而炎症因子是引起产褥感染的炎症反应的重要免疫介质[3]。炎症因子分为不同种类，根据在炎症反应中的作用不同，可分为促炎因子和抗炎因子。其中，促炎因子[白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等]会降低机体免疫功能，增加感染的易感性，促进产褥感染；抗炎因子主要包括IL-4、IL-10等，有拮抗炎症递质的作用，利于免疫协调，从而防止感染的发生[4]。研究表明，炎症因子会影响产褥感染患者的炎症反应程度，在产褥感染的发生发展中发挥重要作用[5-6]。近年来，逐步开展的产褥感染相关炎症因子研究为产褥感染早期诊断与治疗提供了新方向。为指导产褥感染的早期合理预测及治疗，现就产褥感染相关炎症因子的研究进展予以综述。

1 促炎因子

产褥感染的发生发展与炎症反应过程联系密切，当病原体侵犯产褥期产妇生殖道时，炎症效应细胞表面的受体识别病原体，并影响机体酶的活化，诱导多种促炎因子的释放，扩大机体的炎症反应[7]。促炎因子的大量释放使机体炎症因子失衡，通过反馈通路和抗原-抗体反应，使机体炎症反应逐渐扩大形成瀑布效应，加重炎症反应[8]。其中，IL-6、IL-10、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等促炎因子参与调解机体的炎症反应和免疫应答，同时这些因子干扰机体各时相的炎症反应具有促炎作用，影响感染机体的促炎、抗炎因子平衡及免疫应答，如IL-6在病原体刺激机体时大量分泌，对B细胞产生刺激，诱导B细胞增殖、分化，促进炎症反应[9]。

1.1IL IL-1是IL的一种，其活性形式包括IL-1α、IL-1β等，主要通过IL-1β表达发挥作用。IL-1β具有启动炎症反应的作用，不仅能诱导内皮细胞释放内皮素1，增加一氧化氮，引起炎症损伤；还能通过刺激内皮细胞，增加细胞黏附因子的分泌，从而促进内皮细胞的黏附与浸润，加快炎症反应[10]。同时，IL-1β还能增加中性粒细胞和巨噬细胞的活性，增加单核细胞趋化蛋白、IL-8等趋化因子的分泌，使其快速聚集于炎症局部，诱导溶酶体酶的释放，增加各种炎症因子的分泌，促进炎症反应[11]。刘翠云和邓丽慧[12]研究分析剖宫产术后感染患者的IL水平变化发现，感染产妇的IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8水平均高于非感染产妇，说明产褥感染与IL-1β的变化有关，会引起IL-1β水平异常升高。因此，产褥期产妇应积极检测IL-1β，进行针对性干预，预防产褥感染。

IL-6是机体出现炎症反应的标志，与机体炎症反应、感染的严重程度相关，当机体遭受感染处于应激状态时，儿茶酚胺大量分泌并刺激IL-6释放[13]。IL-6是巨噬细胞、单核细胞分泌的一种多肽物质，作为B细胞、T细胞活化的辅助因子，其在炎症反应中起核心调节作用[14]。IL-6是炎症免疫反应的重要介质，能协同TNF-α诱导T细胞增殖，造成机体免疫功能紊乱，影响炎症反应[15]。有研究将IL-6用于产后革兰阴性杆菌感染的检测，发现感染产妇IL-6水平明显高于非感染产妇，且IL-6检测产后革兰阴性杆菌感染的灵敏度为92.5%，特异度为60.3%[16]。说明IL-6水平与产后革兰阴性杆菌感染有密切联系，且检测的灵敏度较高，但特异度较低。而且，IL-6还能反映机体细胞因子级联反应的激活，与炎症反应的程度密切相关。此外，IL-6可刺激补体成分5a受体1表达，从而促进炎症反应。

IL-8是主要的炎症因子之一，主要由巨噬细胞产生，当机体发生感染时IL-8水平升高。其能激活与趋化中性粒细胞，促进中性粒细胞变形、脱颗粒反应等，诱导中性粒细胞活化，增加活性氧类分子产物，促进表面黏附分子表达，加剧促炎作用[17]。同时，IL-8通过趋化中性粒细胞，能增加蛋白酶、超氧化物歧化酶的释放，利于中性粒细胞聚集于炎症区域，加重炎症浸润[18]。研究表明，IL-8水平与产褥感染的程度具有一定联系，能在一定程度上指导产褥感染的发现和治疗[19]。提示IL-8与剖宫产术后感染有关，故应注意观察产褥期产妇IL-8水平的变化，及时采取措施预防产褥感染的发生发展。

1.2CRP CRP属于急性时相反应蛋白，主要在肝脏合成，在临床较为常用，电泳分布在b区带，也是机体在应激或感染等状态下产生的炎症指标[20]。正常状态下，血清CRP水平较低，当产褥期产妇生殖道受到病原菌侵袭，发生感染时，血清CRP水平会在几小时内急剧升高。CRP通过诱导吞噬细胞活性，激活补体，提升吞噬功能与机体免疫调节功能[21]。CRP在诊断细菌感染方面具有重要的价值，其水平随炎症或感染的加重而升高，可反映炎症或感染的严重程度。研究发现，无发热症状产妇血清CRP水平在剖宫产术后2～4 d内的下降量显著高于有发热症状产妇，且血清CRP水平对预测产妇剖宫产后早期感染具有一定价值[22]。除诊断细菌感染方面的价值外，CRP水平还能反映炎症、感染相关疾病的治疗效果。农冬梅等[23]对两组不同血清CRP水平产褥期发热患者的感染发生率进行了比较，发现血清CRP水平高组的产褥感染率高于血清CRP水平较低组。这表明，血清CRP水平有助于评估产妇是否发生产褥感染，从而指导针对性干预措施的实施。虽然CRP对感染诊断敏感性高，但血清CRP水平变化受较多影响因素，特异性不强[24]。研究证实，CRP和降钙素原在预测产妇侧切术后感染发生方面均具有一定的局限性，但两者联合可以提高预测的准确度[25]。可见，应用CRP评估产褥感染时，可结合其他指标，提升评估效能。

1.3TNF-α TNF-α是早期炎症反应产生的细胞因子，TNF-α水平异常可出现于感染性或非感染性疾病，在炎症反应中较早出现并迅速达到高峰[26]。但是，对于易感人群使用抗菌药物能降低感染风险，同时降低TNF-α水平。研究表明，对剖宫产产妇术前预防性使用抗菌药物不仅能降低感染发生率，还能降低血清TNF-α水平[27]。提示TNF-α与产褥感染具有一定联系。TNF-α在启动炎症反应中具有重要作用，在炎症反应初期，TNF-α刺激内皮细胞，增加血管黏附因子、细胞黏附因子等因子的释放，促进IL-1β、IL-6释放，加剧炎症反应；同时，其还能诱导中性粒细胞聚集于炎症部位，加重炎症反应[28]。研究发现，产褥感染产妇的IL-6、降钙素原、白细胞及TNF-α水平均高于无产褥感染产妇，且该研究证实TNF-α与产褥感染具有相关性[29]。此外，TNF-α也是激活细胞因子级联反应的主要介质，能通过促进中性粒细胞能力提升，诱导中性粒细胞分泌溶酶体及脱颗粒，刺激内皮细胞，增加大量炎症因子，促进炎症级联反应；而且TNF-α能刺激中性粒细胞和单核巨噬细胞分泌TNF-α，增强TNF-α的作用，扩大局部、全身的炎症反应[30]。可见，TNF-α可能用于产褥感染的预测或评估。如刘雪彩等[31]通过研究TNF-α与IL-6、IL-8检测预测胎膜早破产妇早期宫内感染，发现三者单独检测均具有一定意义，且联合检测可提升检测的准确度[31]。

1.4γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ) IFN-γ是一种水溶性糖蛋白，由树突状细胞、自然杀伤细胞、B细胞等分泌，在机体炎症反应和免疫反应中起重要的促炎作用[32]。IFN-γ作为一种重要的多功能细胞因子，在机体感染后较早产生，能在一定程度上反映机体的炎症、感染程度；当机体出现血清IFN-γ水平异常升高时，说明机体出现了严重的炎症反应，可能与创伤、感染等有关[33]。研究表明，剖宫产后产褥感染产妇体内的IFN-γ等炎症因子水平升高[34]。IFN-γ对T细胞介导的免疫反应具有调控作用，能增强T细胞功能，抑制辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)2表达，从而抑制IL-4、IL-10表达，而IL-4、IL-10具有一定的抗炎作用[35]。同时，IFN-γ能增加内皮细胞、巨噬细胞、单核细胞活性，刺激巨噬细胞释放TNF-α等促炎介质，导致炎症反应失衡，起到促炎作用，加重组织炎症损伤程度[36]。有文献报道，剖宫产产妇在发生产褥感染后，血清IFN-γ水平明显高于未发生产褥感染产妇，且其水平随着感染严重程度加重而升高[37]。说明血清IFN-γ水平与产褥感染的发生和严重程度有关，应重视对产妇血清IFN-γ水平的监测，并及时实施干预措施。另有研究显示，IFN-γ与产妇宫内感染的发生发展有关[38]。

2 抑炎因子

除促炎因子外，抑炎因子也对机体的炎症反应具有重要作用，促炎、抑炎因子的平衡被打破会促进机体炎症的发展[39]。抑炎因子通过参与机体自身防御，作用于释放促炎因子的细胞因子并抑制其形成，促进炎症的消散和炎症组织的修复。抑炎因子包括IL-4、IL-10、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它们通常由Th2细胞分泌，不仅具有免疫抑制作用，而且能减缓炎症急性期的反应过程，在产褥感染过程中可能对机体发挥保护作用。

2.1IL IL-4是一种常见的抑炎因子，在机体炎症反应中起抑制作用，能抑制Th1细胞功能，减少Th1细胞分泌促炎因子，从而起到抗炎作用；同时，IL-4能调节炎症反应中的效应因子，起抑制炎症反应的作用。IL-4对单核细胞、内皮细胞均具有抑制作用，能减少TNF-α、IL-6等前炎症因子的分泌，从而抑制炎症，减轻炎症损伤[40]。另外，IL-4对Th2细胞具有调节功能，能诱导Th2细胞分泌IL-4和IL-10等抑炎因子，利于形成抗炎因子的正反馈，从而对抗机体产生的过度炎症反应[41]。研究表明，剖宫产产妇术后感染患者的血清IL-4水平异常，说明IL-4水平与剖宫产产妇术后感染有关，故临床应引起重视,要注意观察患者血清IL-4水平的变化，并针对感染的原因针对性采取措施，从而有效降低产褥感染发生率[42]。

IL-10作为抗炎因子体系的中心，同时也是机体炎症反应中重要的抗炎因子。IL-10由巨噬细胞、T细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞等细胞产生，对几乎所有促炎因子的合成和释放均具有抑制作用，具有免疫抑制与抗炎的双重作用[43]。IL-10能降低酪氨酸激酶活性，抑制巨噬细胞，减少巨噬细胞、单核细胞受脂肪酶刺激后分泌IL-1β、IL-6等促炎介质；IL-10不仅能广泛抑制炎症递质，而且能抑制过度炎症反应，发挥对组织的保护功能；此外，IL-10还能通过抑制多种基因转录，阻断免疫炎症发展过程，发挥抑炎效应[44]。据文献报道，自然分娩后产褥感染患者的血清IL-10水平高于无产褥感染产妇，血清IL-10水平在感染时升高，对抗机体炎症反应，可为产褥感染的诊断和治疗提供依据[45]。说明，IL-10水平可在一定程度上提示产褥感染的发生，临床可参考血清IL-10水平，评估产褥感染的发生风险，从而及时采取预防措施。

2.2TGF-β TGF-β是一种新近发现的参与调节细胞生长、分化、增殖的细胞因子，具有多种功能，通常认为TGF-β属于抑炎因子[46]。TGF-β在生物学的进程中具有调控作用，包括机体免疫调节、细胞分化、增殖和阻止修复、炎症反应等。正常情况下，产妇血清中的TGF-β水平较低，但若产妇发生产褥感染，伴随炎症反应TGF-β水平会出现异常。TGF-β是促进分泌IL-17的T细胞亚群分化的重要因子，能协同IL-6调节CD4+细胞的分化，具有一定的抑炎作用。但是，TGF-β也参与产褥感染的免疫机制，能够发挥免疫抑制作用，诱导机体免疫耐受，有利于外来病原菌长期持续存在于产褥感染患者的生殖道中[47]。研究表明，产褥感染产妇血清TGF-β水平异常升高，提示TGF-β对剖宫产产妇产褥感染具有一定的诊断价值，但其单独诊断产褥感染发生存在一定局限，联合PCT和IFN-γ可提升诊断效能[48]。

3 小 结

产褥感染发生发展中，机体中既有发挥促炎作用的细胞因子(如IL-1β、TNF-α)，也有IL-4、IL-10等具有抑炎作用的因子。目前，产褥感染患者炎症因子相关研究较多，促炎因子、抑炎因子均有涉及。其中，有部分研究分析了炎症因子与产褥感染的相关性，以提示产褥感染与炎症反应程度的关系，即炎症反应随着产褥感染的加重而加重，体现产褥感染预防与治疗的重要性。另有部分研究分析各种炎症因子对产褥感染的检测或预测价值，但单一的血清指标往往受其他因素影响较大，难以达到较高的准确性。在产褥感染中，联合多种炎症因子检测可以提升诊断的灵敏度和特异度，但目前在产褥感染中优先选择何种组合可达到最佳的诊断效能尚不明确，仍有待进一步研究探讨。