肠道菌群及其代谢产物对高血压影响的研究进展

胡芳晓，杨洁，杨传华

(1.山东中医药大学中医学院，济南 250011； 2.山东中医药大学附属医院心病科，济南 250011)

目前，高血压已成为全球范围内最常见的慢性非传染性疾病，据《中国心血管健康与疾病报告2019概要》显示，我国高血压患者已达2.45亿[1]。高血压可造成心、脑、肾等器官损伤，还可产生严重并发症，威胁人类身心健康。高血压的病因众多，包括吸烟、饮酒、肥胖、遗传、年龄、生活习惯、社会心理因素等，了解其病因并采取针对性治疗对疾病控制非常重要。肠道菌群是人体最复杂的微生态系统，肠道菌群及其代谢产物与机体存在多种信息交换和信号转导，参与免疫、神经传导、宿主细胞增殖、能量来源、血管生成等过程[2]。肠道微生态失衡可产生相应病理变化，导致各系统紊乱，而高血压的发生发展可能与肠道微生态失衡相关，因此调整肠道微生态失衡或可成为防治高血压的新型治疗手段。肠道菌群及其代谢产物影响高血压的途径具有多样性，包括脂质代谢、遗传易感性及神经调节系统等。现就肠道菌群及其代谢产物对高血压影响的研究进展予以综述。

1 肠道菌群及其代谢产物概述

肠道菌群是寄生于人体肠道中的微生物的总称，情绪、饮食、药物等因素均会影响肠道菌群构成变化，体内肠道菌群失衡可导致一系列病理变化，最终影响血压。高血压是一种慢性综合性进展状态的全身疾病，其发病率逐年升高。高血压是社会-生理-人-心理健康模式下遗传易感性与环境等多因素交互影响发展的结果[3]。血压的调控涉及心脑血管、内分泌、神经等系统，其发病机制目前尚未完全阐明。研究发现，肠道菌群具有调控血压的潜能[4]。有研究表明，与常规小鼠相比，肠道细菌完全缺失的无菌小鼠血压降低[5]。既往研究证实，高血压人群肠道菌群及其代谢产物的数量与健康人群明显不同[6]。Yan等[7]发现，高血压患者肠道中的克雷伯菌属、梭菌属、链球菌属、狄氏副拟杆菌属、埃格特菌属和沙门菌属数量增加，而健康人群中的粪杆菌属、罗斯菌属和互养菌属数量较高；此外，高血压患者肠道中的放线菌数量减少、变形菌数量增加。以上研究表明，肠道菌群失调与高血压密切相关[8]。且不同的肠道菌群及其代谢产物对血压的影响不同，临床可根据这些差异，通过阻断(或促进)该菌群或采取抗生素、益生菌等改变肠道内菌群失衡状态，纠正患者血压。

2 肠道菌群及其代谢产物通过脂质代谢影响血压

脂质代谢紊乱可导致内皮细胞功能紊乱、细胞膜结构和通透性改变，进而导致一氧化氮和前列环素释放减少，而内皮素-1、血栓烷释放增加，最终导致血压升高[9]。而肠道菌群及其代谢产物在维持脂质代谢平衡方面具有重要作用，其可通过肝脏脂质、胆汁酸代谢等直接或间接调控脂质代谢，从而影响能量平衡及体重[10]。而肠道菌群及其代谢产物主要通过直接调控基因表达，导致脂质代谢异常；触发慢性、低水平炎症状态，影响脂代谢[11]，这也是肠道菌群及其代谢产物影响血压的机制之一。此外，动脉粥样硬化作为一种典型的慢性炎症，也是促进高血压发生发展的危险因素之一。动脉粥样硬化是一个不断进展与积累的过程，而肠道菌群及其代谢产物对动脉粥样硬化过程具有双重影响，了解肠道菌群及其代谢产物在动脉粥样硬化过程中的生理病理改变，可引导肠道菌群及其代谢产物对血压产生积极作用。

2.1肠道菌群通过脂质代谢影响血压 高脂饮食可导致肠道微生态环境改变，而由此引发的肠道菌群失衡以及肠道代谢产物的产生均可诱发连锁反应，造成恶性循环，严重影响血压。Chang等[12]研究指出，肥胖小鼠肠道内的菌群结构发生了改变，与正常小鼠相比，其厚壁菌门与拟杆菌门的比例显著增加。有实验表明，定植于肥胖小鼠的肠内菌群更易从食物中获取能量[13]。与正常人群相比，高血压患者肠道内的梭菌属数量显著增加，且与血清总胆固醇水平呈正相关；同时，高血压患者肠道内的拟杆菌属数量降低，且与血清三酰甘油水平呈负相关，由此可见，高血压患者肠道内的梭菌属与拟杆菌数量变化与血压升高存在一定关联[14]。另有研究给予高脂饮食小鼠一种乳酸菌，结果发现，小鼠体重的增长幅度及血浆三酰甘油水平均降低[15]。在胆固醇代谢途径中，双歧杆菌、乳酸杆菌、粪肠球菌等益生菌均发挥重要作用，不同类别菌属通过对脂质代谢的不同影响调控血压水平。有研究发现，高密度脂蛋白水平与仓鼠肠道内的双歧杆菌含量呈正相关，双歧杆菌数量增加，高密度脂蛋白水平也会升高，从而对血压产生有益影响[16]。

2.2肠道菌群代谢产物通过脂质代谢影响血压

2.2.1胆汁酸 胆汁酸由肝细胞经过一系列反应产生，可促进胆固醇消化吸收、参与脂质代谢过程、控制炎症发生[17]，还可加快能量代谢、减轻动脉硬化病变，保护肠道屏障，维持肠道菌群稳态[18]。胆汁酸可影响肠道菌群结构变化[19]，具有抑菌作用，尤其可抑制革兰阳性菌、革兰阴性菌的增长[18]，同时还可改变幽门螺杆菌的形态[20]。有研究指出，胆汁酸可通过法尼醇X受体等调节脂质代谢[21]。肠道菌群在胆汁酸的合成和代谢中发挥重要作用，肠道菌群可调节胆汁酸的产生及比例，同时反馈调节宿主的代谢，还可通过去结合作用、差向异构作用、脱羟基作用等影响胆汁酸和血脂水平[22]。双歧杆菌可增加肠道菌群对胆汁酸的耐受能力，从而降低血脂[18]。

2.2.2胆固醇 胆固醇7α-羟化酶是一种限速酶，可调控胆固醇向胆汁酸的转化过程，同时在维持机体正常胆固醇代谢中发挥关键作用，增强胆固醇7α-羟化酶的活性，可促进胆固醇合成胆汁酸，因此胆固醇7α-羟化酶可作为调控脂质运输和肠道微生物稳态的关键分子靶点[22]。胆固醇7α-羟化酶表达上调可促进胆固醇的反向转运，这也是其作为限速酶调节胆固醇代谢的一种表现[23]。高脂饮食人群肠道菌群及其代谢产物的表达与正常人群存在差异，而肠道菌群及代谢产物又可通过促进脂代谢异常影响血压[24]。另一方面，肠道菌群可通过共沉淀作用、胆固醇的吸收作用降低胆固醇水平，从而对血压产生良性影响[25]。

2.2.3短链脂肪酸 短链脂肪酸主要是由醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成，在脂代谢中发挥重要作用[17]。研究发现，短链脂肪酸通过激活G蛋白偶联受体41使非结合脂类保持平衡状态，导致脂肪细胞中胰岛素信号转导受阻，从而减少脂肪的积累[26]。此外，短链脂肪酸还可通过激活非酯化脂肪酸受体2和非酯化脂肪酸受体3，刺激结肠L细胞释放多肽，从而导致体内脂肪酸大量释放[24]。有研究发现，丙酸盐可降低血清胆固醇水平[27-28]。表明正常的短链脂肪酸平衡可维持一个低脂肪积累的、有利于血压的机体状态。同时，短链脂肪酸在动脉粥样硬化病理过程中也具有重要作用。Aguilar等[29]用添加1%丁酸盐的饲料喂养模型小鼠，然后敲除小鼠的载脂蛋白E基因，10周后发现，模型小鼠主动脉动脉粥样硬化面积约减少50%。针对短链脂肪酸在脂质代谢中的积极作用，可通过改善体内短链脂肪酸水平减少脂质沉积，最终达到降低血压的目的[30]。

2.2.4脂多糖 高脂饮食可通过诱导人体肠道内革兰阴性菌数量增加，导致脂多糖水平升高，进而通过脂多糖/CD14信号通路诱导慢性炎症反应并引发肥胖，最终导致代谢异常，从而影响血管与血压[31]。Cani等[32]分别给予两组小鼠普通饲料与高脂饲料，喂养4周后发现，高脂饲料喂养小鼠明显肥胖，且其血浆脂多糖水平是普通饲料喂养小鼠的2～3倍，同时高脂饲料喂养小鼠的肠道菌群结构也发生了相应变化。肠道屏障的完整性可维持宿主健康，而肠上皮屏障受损、病原体相关分子模式入侵可诱导免疫反应，导致全身和组织特异性炎症，同时血管、机体内平衡被破坏[33]。作为革兰阴性菌细胞壁的成分，脂多糖是心血管疾病危险因素的微生物成分基础。肠道内环境稳态失衡产生过多的脂多糖可通过调节Toll样受体以及一系列细胞因子和通道影响动脉粥样硬化的发生发展。如Ding等[34]利用Toll样受体4和低密度脂蛋白受体双敲除小鼠研究发现，Toll样受体4缺乏可减轻小鼠动脉粥样硬化；此外，绑定Toll样受体的脂多糖可通过激活其下游的信号转导通路(包括髓样分化因子88和核因子κB信号通路)，促进心血管系统疾病的发生。Björkbacka等[35]发现，髓样分化因子88缺乏可通过抑制巨噬细胞的表达减少动脉粥样硬化的发生。

2.2.5禁食诱导脂肪因子(fasting-induced adipose factor，Fiaf) 作为循环脂蛋白脂肪酶的一种抑制剂，Fiaf受到抑制可导致三酰甘油在体内沉积，引起脂肪贮存[36]。Fiaf基因敲除小鼠接受高脂饲料喂养会迅速肥胖，表明Fiaf可影响脂质代谢[37]。有研究表明，动物体内的肠道菌群可调控Fiaf表达，如肠杆菌数量增加可抑制Fiaf表达、促进脂蛋白脂酶表达，导致脂质沉积[38]，但其具体机制仍需进一步研究。实验证明，给予高脂饮食小鼠益生菌，其体内的Fiaf水平显著升高，导致脂肪储存减少[39]。

2.2.6氧化三甲胺 氧化三甲胺通过影响胆固醇水平参与脂质代谢。Koeth等[40]研究发现，用氧化三甲胺喂养载脂蛋白E基因敲除小鼠，导致小鼠胆汁酸合成的关键酶表达下调，从而抑制胆汁酸转化，导致脂肪蓄积。同时，氧化三甲胺还可影响胆固醇7α-羟化酶、胆固醇27α-羟化酶和胆汁酸转运蛋白的表达[16]。此外，研究表明，氧化三甲胺作为促进动脉粥样硬化发生发展的重要物质，可上调与动脉粥样硬化相关的巨噬细胞受体的表达，干扰粥样斑块内的逆向转运，导致动脉粥样硬化进程加快[22]。有研究发现，氧化三甲胺可激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3，促进血管炎症发生[17]。有学者指出，氧化三甲胺可促进血小板激活，增加血栓形成的风险[31]。Senthong等[41]研究认为，血浆中的氧化三甲胺水平升高可诱导某些炎症介质和炎症信号的传导，阻止切口正常的生理修复，同时增加巨噬细胞的黏附性，导致内皮功能紊乱，从而促进动脉粥样硬化的进程。Ma和Li[36]也证实，氧化三甲胺可导致血管内皮功能障碍。Wang等[42]于2011年首次发现氧化三甲胺在动脉粥样硬化发生中发挥关键作用。Tang等[43]对接受冠状动脉造影患者随访发现，排除其他因素影响，患者氧化三甲胺水平与最终心血管不良事件风险显著相关，同时其动脉粥样硬化的发生率也存在显著差异，血浆氧化三甲胺水平高者动脉粥样硬化的发生率也较高。

2.2.7肽聚糖 肠道菌群改变可产生肽聚糖，而肽聚糖是免疫系统增强剂，可刺激炎症细胞引发免疫反应，特别是肠道屏障通透性发生改变时肽聚糖易与血管内皮结合，促进动脉粥样硬化进程[44]，如单核/巨噬细胞必须识别肽聚糖类才能出现高表达状态，从而导致血管病变，尤其会加重动脉粥样硬化的程度[45]。研究发现，动脉粥样硬化人群的编码肽聚糖合成基因富集[46]。在动脉粥样硬化病变过程中观察到促炎细菌的肽聚糖，且与易损斑块密切相关[47]。有数据显示，敲除小鼠载脂蛋白E和含核苷酸结合寡聚化域蛋白1基因可延缓动脉粥样硬化进程[36]，表明可识别肽聚糖的含核苷酸结合寡聚化域蛋白1转录通道被阻断，从侧面反映了肽聚糖在动脉粥样硬化中的效应。此外，胆固醇可黏附于细菌上，是由细菌细胞的肽聚糖决定的[48]。

3 肠道菌群及其代谢产物通过遗传易感性影响血压

实验证明，高血压G蛋白偶联雌激素受体1大鼠的微生物移植可逆转G蛋白偶联雌激素受体1基因缺失产生的心血管保护作用[49]。有研究将实验大鼠分为盐敏感性组和耐盐性组，结果发现，两组大鼠的肠道菌群尤其是拟杆菌门细菌、厚壁菌门细菌存在一定差异，其中盐敏感性组大鼠的有害菌群数量显著增加[15]。高盐还可通过诱导辅助性T细胞17促进自身免疫，导致高血压，而辅助性T细胞17的诱导依赖于肠道菌群的参与[50]。肠道菌群在调控血压方面具有潜在作用，研究发现血管紧张素转换酶2与高血压相关[51-52]。而血管紧张素转换酶2基因突变已被证明可改变肠道菌群的组成[53]。还有研究表明，G蛋白偶联雌激素受体可促进微生物群的改变，有助于改善血管功能障碍和调节血压[49]。以上研究表明，高血压遗传易感基因可通过调控肠道菌群在高血压发病中发挥作用[54]。

4 肠道菌群及其代谢产物通过神经调节系统影响血压

研究发现，肠道菌群通过黏膜免疫细胞释放的细胞因子与大脑沟通或通过迷走神经的传入纤维向大脑发出信号，影响中枢神经系统对血压的调控；另一方面，交感神经系统反过来也会影响肠道菌群的代谢产物[55-58]。脑-肠-骨髓在高血压发作中形成一个通路，骨髓中的成熟炎症细胞增加和肠道菌群失衡均可激活交感神经系统[59]；而交感神经系统激活可导致肠上皮完整性受损，进而引发肠道菌群组成改变，从而释放病原性细菌代谢产物进入循环，激活神经元活性，导致炎症和高血压[60-61]；交感神经系统、免疫系统和肠道系统失衡均会导致并维持高血压状态[54]。可见，神经-内分泌系统对高血压起调控作用，肠道菌群及其代谢产物通过影响神经递质的产生参与高血压的病理生理过程[8]。血清素、多巴胺、去甲肾上腺素等均受肠道菌群及其代谢产物影响[21]。此外，肠道菌群与肾上腺激素、肾上腺皮质激素以及糖皮质激素的代谢转化也存在一定关系。Honour[62]分别给予实验大鼠皮质酮与皮质酮+抗生素，结果发现仅给予皮质酮的大鼠血压升高更显著，表明肠道菌群对皮质酮的代谢与高血压的发生有关。另有研究表明，氧化三甲胺可增加血管紧张素Ⅱ作用下高血压发生的可能性[63]。而胆汁酸也可通过自身的作用靶点导致假性醛固醇水平增加，从而导致血压升高[17]。肠道中的益生菌可降低血压，这一效应通过生成生物活性肽、影响血管紧张素Ⅱ合成实现[64]。肠道菌群释放的化学信号将肠道生态系统与神经系统紧密相连，并通过迷走神经这一通路影响中枢神经系统，如短链脂肪酸可经血液循环至大脑，增强大脑中小胶质细胞对炎症反应的抑制性；短链脂肪酸还可直接作用于肠道，调节机体5-羟色胺水平，进而影响血压[65]。

5 小 结

肠道激素和肠道微生物群等来自胃肠道的内源性因子在调节血压方面发挥重要作用。肠道菌群对血压的调节是双向的，且不同的肠道菌群及其代谢产物对血压的影响不同。深入研究肠道菌群及其代谢产物影响血压的机制，有利于临床采取益生菌干预、饮食干预、噬菌体和粪便移植等策略，阻断肠道菌群影响血压的通路，从而控制血压。未来应深入研究影响肠道菌群的氧化应激、代谢、激素、炎症等途径，并通过基础和临床研究获得诊断及预测高血压的生物学标志物、研发促进肠道菌群及其代谢产物的结构优化的靶向药物，从而为高血压患者的治疗提供帮助。