基于同型半胱氨酸探讨针灸治疗卒中后抑郁研究进展

杨 敏，安军明，李彦娇，殷之珺，吴玉龙

(1.陕西中医药大学，陕西 西安 712046；2.西安市中医医院，陕西 西安 710016)

脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是最常见的神经精神卒中后并发症，流行病学资料显示其横断面患病率在18%～33%之间[1-2]。PSD患者常表现为双向情感障碍、适应障碍、情绪低落、体重减轻、睡眠困难、食欲不振等，伴有严重的认知缺陷和较高的长期残疾率，给社会和家庭带来了极大的经济负担[3-5]。相对于抗抑郁药物的毒副作用和药物依赖性，针灸以疗效显著、不良反应少、操作简单等优点，通过多机制、多靶点治疗PSD[6-8]。关于PSD的病理机制仍有许多模糊之处，因此早期准确地诊断PSD显得十分重要，近些年来，有学者发现与卒中后非抑郁患者相比，PSD患者的同型半胱氨酸(Hcy)水平更高，高浓度的Hcy是PSD发生的一个显著危险因素[9]。为此本文将卒中后抑郁与Hcy的关系及针灸通过影响Hcy治疗卒中后抑郁可能的机制做以下综述。

1 现代医学对PSD的认识

卒中后抑郁的发病机制尚在研究，目前进展较大的神经生物学机制中，单胺类神经递质释放减少、神经元破坏、神经生长因子表达降低、神经网络功能障碍和基因缺陷是PSD的几个主要发病因素[1-3，10-11]，其中关于单胺类神经递质分泌减少的因素最为显著，5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、γ-氨基丁酸(GABA)等作为调节情绪活动的生理学基础，由于脑损伤及脑损伤引起的炎症在脑干、下丘脑、基底神经节或额叶皮质的表达减少，同时脑损伤后额叶谷氨酸重吸收降低，过量的谷氨酸积聚在细胞外，使突触后神经元过度兴奋，最终变性、坏死[12]。脑损伤后相关的神经生长因子如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经胶质源性营养因子(GDNF)、成纤维细胞生长因子(FGF2)分泌减少，影响中风后患者神经功能的恢复[13]。此外脑卒中引起的炎症不仅影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、下丘脑-垂体-甲状腺素轴(PHT)促进皮质醇分泌，而且能激活小胶质细胞促进炎细胞因子释放，参与血管和神经的损伤机制。有部分研究认为PSD的发生与卒中部位相关，如左半球中风更容易引起抑郁[14]，皮质下白质的损伤导致了PSD的易感性[15]，以及前额叶、扣带回、基底神经节等附近的病变引起发病率较高[16]。虽然关于卒中后抑郁的发病多机制、多环节、多成分，但关于神经递质、炎症、氧化应激、神经元破坏等研究已达成共识。

2 Hcy在PSD中的作用

Hcy是蛋氨酸(即甲硫氨酸Met，一种必需氨基酸)代谢中产生的一种非蛋白硫氨基酸，来源于蛋白质的饮食或内源性降解[17-19]，其在S-腺苷甲硫氨酸酶和辅酶维生素B12的作用下能循环形成甲硫氨酸(Met)，是甲基化、再甲基化、转硫途径交叉处的关键代谢物[20-21]。Hcy作为阿尔茨海默病、认知障碍和自闭症的潜在和预测生物标志物的作用已经得到了认识[22-24]，近期研究发现PSD患者伴有高含量的Hcy[25]，将高Hcy加入常规危险因素中，提高了PSD的风险预测能力，且与抑郁症状的严重程度存在水平正相关性[23]。现有的研究提示Hcy对神经递质有不良影响、参与炎症、引起DNA链断裂、氧化应激、诱导细胞凋亡，对神经元和血管有直接毒性等。

2.1影响神经递质的产生 参与大脑情绪调节的5-HT和NA纤维起源于脑干核，它的轴突从脑干上升到大脑皮质，在多个皮质和皮质下区域(包括认知和情绪)参与调节。5-HT、NE等作为单胺类神经递质，低水平时介导抑郁障碍的发生发展，当其途径被中风病变破坏引起水平降低时，更容易患抑郁症[3，26]。儿茶酚胺作为含有儿茶酚的胺类化合物，主要指DA、NE及其衍生物，而S-腺苷甲硫氨酸是Met-hcy代谢途径中一种具有抗抑郁作用的中间物质。Hcy能抑制催化儿茶酚胺和S-腺苷甲硫氨酸甲基化反应所需的酶[27-29]，阻碍其产生合成儿茶酚胺所需的甲基，降低DA、NE的浓度。有研究表示Hcy高水平时伴有血清、红细胞和脑脊液中的叶酸水平显著降低，且用S-腺苷甲硫氨酸治疗后患者的抑郁情绪明显改善[27]。

2.2促进炎症因子表达 炎症是指机体对外界损伤因素刺激所产生的防御反应，当炎症发生时核因子κB(NF-κB)的抑制蛋白(IκB)被降解，导致NF-κB释放并进入细胞核与相关位点进行基因结合，诱导相关基因的转录，促进炎症细胞因子[白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等]的表达，影响单胺类神经递质的合成和活性，引起焦虑、抑郁。IL-1β是脑卒中后炎症反应的核心介质，Hcy通过促进炎症因子释放、参与炎症反应[13]而介导PSD的发生。脑卒中后Hcy代谢受阻，过量的Hcy刺激血管平滑肌细胞(VSMCs)在mRNA和蛋白质水平上产生CPR，通过免疫激活和炎症引起活性氧的大量释放，诱导氧化应激发展，激活血管内皮细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞中的NF-κB，而内皮细胞的功能障碍会影响BDNF的表达[10，28]。此外炎症不仅增加吲哚胺2,3双加氧酶编码基因(indoleamine 2,3 dioxygenase,IDO)的表达，加速色氨酸代谢，而且影响HPA和PHT，促进皮质醇分泌，以减少5-HT、NE等的合成[29-31]，同时持续和过量分泌皮质醇可抑制海马神经元再生，降低患者脑中GDNF和BDNF水平[32]和前额叶皮质的神经可塑性[3]，导致PSD的发生。

2.3对神经元和血管有直接毒性 高Hcy能增加血管氧化负荷，激活NOS，促进超氧自由基的产生，同时与蛋白质相关的Hcy代谢时会产生Hcy-硫代内酯(HTL)、N-hcy-蛋白和N-epsilon-同型半胱氨酸赖氨酸，生成活性氧(ROS)而引起蛋白质损伤和结构变化[28]。这些结构变化会产生有毒的蛋白质，对神经元和血管直接产生毒性作用，当过量的Hcy被持续代谢时导致体内代谢产物的累积，显著增强神经细胞对兴奋性毒性和氧化损伤的易感性[20]。另有研究发现Hcy通过诱导NADPH氧化酶促进小胶质细胞的增殖和激活，被激活的小胶质细胞分为极化的M1和M2，其中M1小胶质细胞能产生具有细胞毒性的炎症因子[33]。同时由于Hcy通过再甲基化代谢，且许多甲基化发生在大脑，一方面脑卒中后介导Hcy再甲基化合成酶及其辅助因子B12缺乏，导致再甲基化受阻的Hcy在脑内积聚，另一方面高浓度的Hcy增加了发生脑血管疾病的危险，并参与卒中后神经网络功能障碍的发展[34]。

2.4诱导细胞凋亡 NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的亚型，可调节神经元的存活、发育与可塑性[18，35]。Hcy作为内源性谷氨酸受体激动剂，作用于NMDA和非NMDA受体亚型[36]，通过对NMDA受体的影响增强细胞钙离子内流、自由基生成及caspase活性[12]，使谷氨酸等兴奋性氨基酸在细胞外积聚，导致神经元过度兴奋、变性、坏死。另外有研究显示Bax蛋白和Bcl-2蛋白可能与抑郁的发生相关[37-38]，Bax蛋白(促凋亡)、Bcl-2蛋白(抗凋亡)是决定凋亡信号后细胞死亡或存活的关键因素。当Hcy水平升高时能增加Bax蛋白的表达，通过其相互作用调节细胞色素c的释放和凋亡级联的传播，产生ROS，破坏所有生物大分子(蛋白质、DNA)[39]，从而导致细胞凋亡或细胞信号改变。

3 中医学对PSD的认识

从中医角度来看，多数学者认为PSD是“中风病”和“郁证”的合病。本病病位在脑，基本病机归属中风后经脉痹阻，阴阳气血失调，心、肝、脾、肾等多个脏腑受累。历代医家认为，中风属本虚标实，肝肾阴虚，气血亏虚为本，风火痰瘀为标，两者相互影响，相互作用。“心为五脏六腑之大主, 主神明、主血脉”，“脑为髓海，为元神之府”，中风后患者本气血亏虚，神明失清[34-38]，加之肢体废萎不用，容易产生自卑、郁怒等情绪。卒中后肢体功能恢复缓慢，长期的身体残疾导致患者肝郁气滞，情志不舒，引起五脏气血失调。肝郁乘脾或肝郁抑脾，则出现肝脾失和，脾失健运，生化乏源，导致心失所养，神失所藏，即忧郁伤神。同时过忧伤脾，思则气结，导致气郁生痰，痰气郁结，加重肢体经络阻塞不通。若平素肝气横逆，心肝火盛伤阴，肾阴被耗，出现阴虚火旺或心肾阴虚。《杂病源流犀烛》中提到：“诸郁，脏气病也，其原本于思虑过深，更兼脏气弱，故六郁生焉。”肝失疏泄、脾失健运、心神失养，最终表现为心情抑郁、胸闷不舒、善悲易哭、不思饮食等症。

从中医毒邪角度分析，脏腑虚损，痰瘀热毒损络是中风病发病和损害的直接病机。中风发病多因“内虚邪中”，《金匮要略·中风历节病脉证并治》谓：“脉络空虚，贼邪不泻。”中风病多发于中年以后，精气渐虚，肝肾阴虚于下，肝阳偏亢易动风化火生痰，或长期精神紧张，阴精暗耗，火盛灼津炼液为痰，同时卒中后患者脾胃虚弱，脾失健运，痰湿内生，加之经络阻塞不通，脉络瘀阻，故痰瘀交阻化热，随风邪上行清窍，损伤脑络[37]。根据现代医学研究，脑卒中后产生大量的氧自由基和代谢物质，损害血管内皮细胞、神经元等，从而导致神经功能缺损加重，其中Hcy多经肝脏和肾脏代谢[38]，高水平的Hcy对神经元和血管进行毒性破坏、对神经递质产生负影响、引起DNA链断裂、氧化应激和凋亡等，可看作中医理论体系的毒邪。结合上述，中风“毒邪”的观点与现代医学的认识持有一定相同的看法[40]。卒中后抑郁的中医治疗疗效显著、毒副作用少、医疗费用经济，因此，使中医治疗PSD做到更加的科学化和客观显得尤为重要。

4 针灸治疗PSD

PSD的发生由于肝失疏泄抑脾，心肝火盛伤阴，导致心失所养，肾阴被耗，引起肝肾阴虚，气血亏虚，忧郁伤神，因此针灸治疗卒中后抑郁主要以疏肝理气解郁、健脾养心、益气补血为主。现代医学研究认为PSD患者和Hcy的高水平存在一定的联系，而针灸治疗卒中后抑郁可能与其影响患者血浆中Hcy的含量有关，主要表现为针灸能降低PSD患者的血Hcy水平。邓懿函[37]治疗卒中后抑郁患者分为对照组和治疗组，2组均予卒中后常规治疗，同时对照组予百忧解、治疗组予针刺治疗，以评分量表和血浆中Hcy含量为观察指标，结果显示治疗前后2组患者的抑郁症状均明显改善，针刺对患者血浆Hcy高水平的下调作用、改善神经功能缺损及日常生活能力优于抗抑郁药，提示针刺可能通过加速Hcy代谢降低其含量来改善患者的抑郁症状。王景信等[36]治疗卒中后抑郁患者，分为药物组和针刺组，分别予帕罗西汀和针刺治疗。治疗后针刺组对患者5-HT水平上调作用、对IL-1、Hcy水平的下调作用均优于药物组，且总有效率高于药物组，提示针刺通过下调Hcy水平抑制炎症反应，增加神经递质的释放。

根据现代医学研究，针刺穿过多种组织和细胞类型，如表皮、真皮、筋膜、肌肉，通过行气血、通经络的作用促使体内Met和半胱氨酸(Cys)通路恢复循环，加快体内Hcy的代谢，在调节神经递质释放、通过神经元系统调节情绪活动、保护神经细胞、抗神经细胞凋亡、改善神经功能缺损程度等多方面起到重要作用[39]。针灸通过调节Hcy水平影响兴奋性/抑制性作用恢复神经递质平衡，改善皮质受原发性缺血影响区域的活动[41-42]，通过前额穴位的针刺将刺激投射到皮质下和皮质区域，包括前额叶皮质和杏仁核，调节脑干神经元，增加神经递质如NA、5-HT的合成以减少抑郁情绪活动[43-44]。针灸还能通过产生的刺激降低炎症细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)水平[43]，抑制Hcy引起的氧化应激的发展，改善内皮细胞的功能障碍，增加脑源性神经营养因子的表达，促进神经功能恢复，提高突触可塑性和传递效率。当脑损伤后再甲基化受阻的Hcy在脑内聚积造成下丘脑神经内分泌系统的紊乱和神经元的变性、坏死[39]，其中三叉神经核、脑干网结构、中缝背核(DRNQA)和蓝斑(LC)作为5-HT和NA神经元的主要来源，针灸将产生的刺激通过三叉神经感觉通路传入信号，帮助去甲肾上腺素神经元系统(NA)处理针灸信号，恢复处理情绪信号的脑区神经影像学活动[39，44]；此外发现针灸可上调bcl-2 mRNA和下调bax mRNA，通过加速Hcy的代谢，降低Hcy对nmda受体的兴奋性，对神经细胞起到抗凋亡作用，保护神经元，减少细胞凋亡或细胞信号改变，发挥抗抑郁作用[43]。

5 小 结

卒中后抑郁作为一种精神障碍，严重影响了人类的身心健康，随着脑血管病发病率的不断上升，PSD的患病人数也在逐年增多。PSD不仅影响卒中后患者的治疗和康复，更让患者及其家庭付出了巨大的经济、情感及社会代价，是需要引起各方面关注的社会情感公共问题。卒中后抑郁的病因病机复杂，因此对其多靶点、多机制的研究十分必要。国内外大量研究提示Hcy的血浓度升高危害心血管及神经系统，尤其在脑卒中发生中扮演重要角色，此外高Hcy不仅是认知、情绪、记忆等功能障碍发生发展的危险因子，也与其他危险因素可产生协同作用，共同促进疾病的发生。虽然对Hcy的研究已取得较大进展，但仍需进一步对Hcy致病机制进行深入研究，为治疗Hcy致相关疾病提供新的路径，及早防治并延缓疾病的发生发展。

近年来，醒脑开窍法、方氏头针法、“开四关”法等特色针法，以及电针、针药结合、针灸结合康复等一系列联合疗法的应用，在减轻PSD患者抑郁症状方面效果显著[40，45-46]，充分展现了针灸有效率高、个体化强、整体防治、患者依存性好、毒副作用小、医疗费用低的特色和优势。作为PSD的有效疗法，针灸能通过影响Hcy含量，调节单胺类神经递质分泌、改善BDNF表达、抑制细胞因子和减轻炎症反应，改善抑郁症状，促进神经元恢复，从而起到抗抑郁作用[45，47]。然而目前针刺临床研究方面仍存在不足，如：①针灸干预Hcy抗抑郁的临床相关研究报道较少，大多数研究仅限于单一因素，观察指标简单；②以Hcy为观察治疗的临床研究中样本量较小，缺乏大规模、大样本、大数据的相关研究；③对针刺治疗PSD的作用机制研究尚未有很多涉及的研究，导致了针刺多靶点、多层次调控研究的困难；④大部分研究只是近期效果显著，远期疗效的不确定是需要深入研究的一个方面。随着现代医学的不断发展，针灸治疗卒中后抑郁得到越来越多地认可，因此，在今后的临床试验中不仅要制订严谨的研究方案，进行多中心大样本的研究，还要进一步规范针刺治疗方法及疗效评定标准，进行针刺治疗抑郁症的近期及远期疗效评价，充分发挥针灸多机制、整体治疗、安全可靠等特点，为今后针灸治疗PSD明确有效的治疗方案，提高临床疗效。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。