低分子右旋糖酐光学相干断层成像技术在冠状动脉疾病中的应用进展

白梦雪 赵慧强

(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心，北京 100050)

冠状动脉造影一直被认为是诊断冠心病和评价冠状动脉狭窄的“金标准”。利用透视和血管造影图像原理，通过使用对比剂的填充来实现血管成像，以此观察管腔轮廓有无异常，从而间接反映管腔内是否存在病变，但其无法显示管腔内病变及斑块的形态、性质和管壁结构情况，因此冠状动脉造影成像具有明显的局限性。随着新的血管内成像方式的出现，特别是血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)和血管内光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)，冠状动脉评估得到了极大的改善。OCT继IVUS后出现，其最大的优势在于具有极高分辨率及良好的组织相关性，在识别易损或高危斑块、指导和优化介入治疗、评价支架后内皮化等方面有着巨大的优势，在冠心病介入诊疗中得到越来越多的应用。当前OCT操作仍需注射对比剂成像，而过多的对比剂可影响肾功能、加重心脏负担，甚至继发对比剂肾病(contrast induced nephropathy，CIN)和心功能恶化等情况。非对比剂OCT可显著减少介入诊疗中对比剂的使用量，其中低分子右旋糖酐(low molecular weight dextran，LMWD)因其价格低廉和毒性小等优点引起研究者关注，LMWD有望替代对比剂冲洗血液来实现OCT成像，并可应用于任何患者群体，包括合并CIN危险因素和心功能不全等的冠心病患者。

1 OCT简介

1.1 OCT成像原理

与IVUS使用的超声波不同，OCT使用的是波长约1 300 nm的近红外光。通过一个旋转的玻璃光纤系统，相干红外光(频率相同、振动方向相同和有恒定相位差的两束光)可被定向投射并在生物组织内反射，经过在不同的横断面上连续地进行纵向测量，接收、分析处理反射回的回波，从而生成具有高分辨率(10～20 μm)的二维横截面组织显微图像[1-2]。成像过程中利用的具体基本原理如下。

(1)相干光的获得。光源发出的1束光经过光学干涉仪，被分解为2束，在空间经历不同路径后被反射回来，进而发生相遇、干涉。光学干涉仪由光纤分路器和耦合器等光纤器件组成，光波经过分路器分为两束，一束经过干涉仪参考臂的参考镜反射，另一束经过干涉仪样本臂(组织臂)的反光镜反射，两束反射光经过耦合器合成发生干涉现象。

(2)光的干涉定义为两束相干光在空间相遇后叠加，在相遇区域中，若两束光的光程差为波长的整数倍则产生明条纹，若光程差是半波长的奇数倍则出现暗条纹，最终产生稳定的相干条纹，光波的强度代表深度。

1.2 应用于冠状动脉中的OCT成像系统

1990年前后，OCT由日本Naohiro T和美国Fujimoto JG两位研究人员独立开发；1991年首次应用于冠状动脉的体外观察；21世纪后开始用于冠状动脉诊疗。首个用于冠状动脉诊疗的第一代OCT系统(ImageWire和M2/3 OCT系统)，由OCT成像导丝和闭塞球囊组成；成像过程需将闭塞球囊在病变近端扩张以阻断血流，然后用冲洗介质冲洗血液，程序复杂且闭塞球囊很难通过严重狭窄病变；同时，第一代OCT系统基于时域OCT成像方法，依赖于移动参考镜扫描不同深度的位置，限制了图像的获取速度。新一代OCT系统(蜻蜓成像导管和C7-XR OCT系统)采用了频域OCT成像方法，基于一个固定的参考镜和一个扫描范围为1 250～1 370 nm的可调节激光光源的引入，图像采集速度和拉回速度更快；同时，可通过自动或手动注射器经引导导管注射冲洗介质，从动脉中清除血液，无需球囊阻塞[1-3]。

2 OCT在冠心病诊疗中的应用

OCT具有高的分辨率及良好的组织相关性，其已被定性和定量地证实，也被直接与高频IVUS比较[4]。在这些研究[5-9]中，OCT被证明可识别多种不同的结构特征，如脂质聚集、薄纤维帽和斑块易损特征的裂隙以及不同类型的斑块性质(富含脂质斑块、纤维斑块、钙化斑块和血栓)，并优于IVUS。近年来，冠状动脉血管内OCT在判断斑块破裂、纤维帽侵蚀、支架贴附、剥离和内膜增生程度等方面具有重要价值，已成为识别不稳定斑块、指导和优化经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和评估PCI治疗效果的理想手段[10-15]。

3 OCT的局限性

3.1 技术本身局限性

血管内OCT所用的近红外光在投射及反射过程中受到血液影响，血液对光能有较强散射或吸收作用，引起大量的光信号衰减[16]。红细胞与血浆折射率的不匹配是血液中光散射的主要来源。另外，血液的散射特性也取决于红细胞聚集体的体积、形状，成熟红细胞成双凹圆盘状，扩散面较大时引起的后向散射信号增加，透射光强度减弱，而红细胞聚集时则相反[17]。因此，OCT检查冠状动脉时需首先将红细胞从管腔中移除以获得清晰图像[18]。

3.2 冲洗物质对比剂的副作用

在最初的研究中，生理盐水被用作冲洗介质，随后的研究表明，与晶体液相比对比剂可改善血液排斥并延长成像时间(约10 s)[19-20]。因此，对比剂成为临床OCT成像中使用的标准成像介质。但研究发现对比剂增加急性肾损伤和CIN的发生风险[21]，副作用主要与对比剂剂量有关。在进行多支血管或介入治疗前后OCT检查时需较大量的对比剂，通常为30～100 mL。过多的对比剂可能会增加心脏负荷，也可能会导致肾功能恶化，甚至导致CIN，尤其是对一些高危患者人群[22-23]，例如高龄老人(>75岁)，合并糖尿病、肾功能不全或心力衰竭等的冠心病患者。

4 LMWD使用的OCT检查

4.1 LMWD的研究背景

葡聚糖-40，又称右旋糖酐40、LMWD，是在0.9%氯化钠注射液中制备的低分子量葡聚糖的无菌、非热原性制剂。葡聚糖是一种高度分支多糖分子，可分为α-葡聚糖和β-葡聚糖，α-葡聚糖中研究及使用较多的为右旋糖酐即通常所说的葡聚糖，在临床应用中常被用作胶体剂，作为血容量扩充药[24]。在右旋糖酐40即LMWD溶液中，大多数分子足够小，可被肾脏过滤或运输到间质空间，而且有较短的有效半衰期[25]。同时右旋糖酐还具有抗血小板和红细胞聚集作用，增加纤维蛋白溶解，降低血友病凝血因子[26]。但右旋糖酐给药的潜在副作用包括过敏性反应、凝血功能障碍(剂量依赖效应)、肾功能不全(尤其是基线肾功能下降的患者)和容量超载，但很少发生于低剂量右旋糖酐，比如LMWD，右旋糖酐的最大推荐剂量为1.5 g/(kg·d)[27-28]。后来研究发现右旋糖酐也可用于OCT技术领域，有研究系统地研究了生物相容剂右旋糖酐对血液光衰减、折射率和聚集特性的影响，结果表明右旋糖酐通过提高血浆折射率实现红细胞和血浆折射率匹配，引起光的散射减少；另外右旋糖酐可诱导红细胞聚集分解而引起红细胞的大小和构象发生变化，红细胞聚集时能增加透射光强度，可能与聚集引起扩散面减少而导致的后向散射信号减少有关，由此发现右旋糖酐的应用可有效地减少光在血液中的散射[17]。也就是说，右旋糖酐的光学清除有助于改善血液OCT[29]，而且少量的LMWD用于OCT无有害的血流动力学、肾毒性作用，并且对冠心病中的抗栓及抗血小板是有益的，但这仍需临床研究结果来证明。

4.2 LMWD-OCT在冠心病中的应用

近年来，优化成像介质以便提高图像质量的同时最小化不良影响引起了人们的极大兴趣，由此冲洗物质LMWD得到了更多的关注。有学者尝试采用LMWD替代对比剂作为冲洗介质进行OCT检查，结果发现二者在成像质量方面无显著差异。Li等[30]研究选择了可提升成像效果且毒性相对较低的三种溶液(LMWD、甘露醇和碘己醇)，分别在体外循环系统模型(模拟复杂的、动态的人体内冠状动脉)和活体兔子体内行冠状动脉OCT检查，前者发现高浓度的LMWD在高速冲洗时能提供类似于低速碘己醇的冲洗效果，后者表明碘己醇、LMWD和甘露醇的OCT图像质量(即图像清晰节段率)分别为99%、97.5%和50%。该研究提示LMWD在血管内OCT成像中表现良好，可替代对比剂完成血液清除，在不损伤图像质量的前提下减少对比剂的用量。Vijayvergiya等[31]在5例行PCI的患者中，连续给予碘己醇350 mg I/mL和LMWD以获得OCT血管内成像，结果显示图像质量在正常冠状动脉段、钙化斑块形态、富脂斑块、纤维斑块、血栓、血栓通过支架支柱突出、支架后支柱附着、侧支显示和斑块突出方面均具有可比性，5例患者均未发生与冠状动脉内注射LMWD相关的并发症。

LMWD-OCT在临床实践中，不仅在图像质量方面与对比剂相似，在血管腔的测量上也与对比剂具有较好的一致性，且对肾功能未造成影响。在一项研究[32]中，共有23例患者被纳入研究，对其分别使用对比剂和LMWD进行OCT成像，结果发现两组间图像质量无明显差异(97.9% vs 96.5%，P=0.9)。此外，简单线性回归分析及Bland-Altman分析显示，两种冲洗溶液在最小管腔面积、平均管腔面积和平均支架面积方面均具有良好的相关性和一致性[最小管腔面积：(6.23±2.26)mm2vs (6.23±2.25)mm2，r=0.999，P=1.00，一致性界限为(-0.21，0.22)；平均管腔面积：(6.81±2.55)mm2vs (6.75±2.48)mm2，r=0.996，P=0.93，一致性界限为(-0.37，0.50)；平均支架面积：(7.01±2.58) mm2vs (6.93±2.50)mm2，r=0.996，P=0.91，一致性界限为(-0.37，0.54)]。估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐(serum creatinine，Cr)在OCT操作前后无显著变化，患者未出现肾功能恶化[Cr：(73.37±21.22)μmol/L vs (72.49±21.22)μmol/L，P=0.90；eGFR：(69.9±17.9)mL/(min·1.73 m2)vs (69.9±16.7)mL/(min·1.73 m2)，P=0.90]。Frick等[33]在26例患者的51条血管中也发现了类似结果，所有患者住院期间均未出现与LMWD、造影剂或OCT成像相关的并发症。

4.3 LMWD-OCT与生理盐水OCT在外周血管疾病中的比较

基于LMWD-OCT在冠状动脉中的成功应用，有学者在外周动脉中进行了相似研究，同时将LMWD与生理盐水进行了成像效果比较。Kendrick等[34]的一项单中心前瞻性研究，纳入23例经下肢血管造影诊断为动脉粥样硬化性股浅动脉狭窄的患者，随后对其进行OCT检查，按预先确定的随机顺序手工顺行注射四种冲洗介质各20 mL(肝素盐水、碘对比剂、右旋糖酐40和二氧化碳)。采用单向方差分析对每个冲洗介质的平均清晰图像段进行评估，结果发现右旋糖酐40获得的图像质量最高(87.2%±12.0%，95%CI0.81～0.94)，其次为肝素化生理盐水(74.3%±24.8%，95%CI0.66～0.93)、对比剂(70.1%±30.5%，95%CI0.52～0.88)和二氧化碳(10.0%±10.4%，95%CI0.01～0.26)，结果具有显著差异(P<0.001)。患者手术前后均未出现不良事件，如动脉粥样硬化栓塞后遗症、血管血栓形成、出血、血肿或血流动力学改变；平均基线肌酐值较术后无显著变化 [(91.05±21.22)μmol/L vs (89.28±21.22)μmol/L]，患者肾功能未受到影响；1例患者在术后24 h内出现腹股沟穿刺处出血，但无需手术干预，经治疗后于第2天出院。

4.4 LMWD-OCT在合并晚期肾脏疾病的冠心病中的应用

因规避对比剂对肾功能的潜在危险，OCT的使用在合并晚期慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的冠心病患者中尤为谨慎，而且多数情况下患者会拒绝接受PCI，尽管这些患者有必要进行冠状动脉血运重建术。基于IVUS引导的无造影剂PCI的成功应用及OCT的特点，OCT引导下的零对比剂PCI也为这些患者带来了另一种手术方案可供选择。在多项病例报告[35-36]中，研究者对合并晚期CKD的冠状动脉疾病患者成功地进行了以LMWD为基础、OCT指导的零对比剂PCI，患者在住院期间无不良心血管事件的发生，但仍需大量的研究来评估这种方法的安全性和有效性。Kurogi等[37]进行了一项单中心的回顾性观察研究，研究纳入了31例合并晚期CKD[eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)]的劳力性心绞痛和不稳定型心绞痛患者，对其进行对比剂剂量最低化PCI，其中8例行OCT引导的PCI，23例行IVUS引导下PCI，在PCI术前及PCI术后48 h内评估患者Cr和eGFR值，结果发现两组患者手术前后Cr及eGFR水平均无显著变化，且均未出现CIN事件。PCI所用对比剂用量极低，OCT组和IVUS组中位数(四分位间距)分别为17.5(6.5～25.5) mL和14.0(10.0～20.1) mL，差异无统计学意义(P=0.44)。对于晚期CKD患者，在需进行OCT指导PCI治疗时，用LMWD代替对比剂成为一种选择，减少对比剂使用以预防CIN的发生，为患者肾功能提供一份保障。

最近一项研究[38]首次发现LMWD行OCT可能不会防止肾功能不全患者肾功能恶化，研究回顾性分析474例肾功能不全患者[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]，其中LMWD联合对比剂组(LMWD组)110例和单纯对比剂组(对照组)364例。研究结果发现与对照组相比，在5 d、1个月以及1年随访期间，LMWD组患者出现肾功能恶化的频率较高(22.7% vs 6.0%，P<0.001)，倾向评分匹配后显示，LMWD组1年随访期间患者肾功能有显著的进展趋势，初次表明肾功能不全患者在行LMWD-OCT后可能肾功能恶化程度更大，恶化率更高，但需进一步的大型前瞻性研究验证。

5 总结与展望

综上所述，当前OCT操作最大的缺点在于非离子型或等渗对比剂的应用，价格昂贵且可能会导致过敏反应、CIN和心功能恶化等并发症，限制了OCT在冠状动脉疾病中的临床应用。LMWD价格低廉、毒性小，可代替对比剂作为冲洗介质，现有研究数据提示LMWD-OCT在冠心病血管内成像中具有良好的安全性及有效性，但相关研究有限、样本量小，且未观察该项操作在主要不良心血管事件及肾功能变化方面的长期影响。另外，LMWD-OCT在应用于具有CIN高危因素的患者群体中时，究竟能否避免患者肾功能恶化，仍存在争议。因此，对于LMWD代替对比剂实现冠状动脉OCT成像的可行性，仍有待于大量前瞻性研究进行验证，研究结果将为合并肾功能不全的冠心病患者提供血管内成像的新选择。