青少年特发性脊柱侧凸病因学研究进展

崔宝林 房 玮,2 李华南,2 王海腾,2 刘斯文,2 郭建宏

1 天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心,天津市 300000；2 国家中医药管理局推拿手法生物效应三级实验室

脊柱侧凸又被称为脊柱侧弯，国际脊柱侧凸研究学会对脊柱侧凸的定义是指应用Cobb法测量被检查者站立位时脊柱正位X线片的脊柱弯曲，角度>10°则称为脊柱侧凸，它的诊断是排除性的[1]，如脊椎畸形、神经肌肉疾病和综合征疾病等其他疾病被排除时才能进行诊断。我国青少年的发病率不容忽视，其中有34项研究报道了青少年特发性脊柱侧凸(Adolescent idiopathic scoliosis，AIS)的患病率，显示我国大陆AIS患病率为0.93%。AIS的发病多由不明原因引起，而青少年在生长发育的关键时期发病率显著大于其他人群，对患者的身心健康产生重要影响，如果不在初期发现和治疗，脊柱的侧凸畸形将带来诸多并发症，严重畸形将影响心肺功能，对患者生命健康构成严重威胁[1]。

目前，AIS的发病原因及发病机制不十分明确，但已有研究显示该病与遗传因素关系较为密切，关于遗传学方面的研究也较多。同时，也有其他研究显示与内分泌、激素、软骨发育、结缔组织、神经系统、生物力学等方面有关，本病可能是一个综合因素作用的结果。本文通过文献研究，系统阐述其发病原因的现代研究，加强对该病的认识，为预防和治疗本病奠定基础。

1 基因与遗传学方面

国内外研究发现，AIS的发病与遗传因素有密切关系，目前对该病在遗传基因学方面研究方法主要有四种：候选基因研究法、全基因组外显子测序法、全基因组连锁分析法和全基因组关联分析法。其中全基因组关联分析法是需要大样本筛查、多中心验证的全基因组的关联分析方法，可信度较高。南京大学—香港中文大学脊柱侧凸联合中心运用该技术对我国汉族群体AIS开始研究，通过较大样本的研究比较发现，我国汉族人群的易感位点分别是rs4940576、rs241215和rs13398147，分别位于BCL2、AJAP1和PAX3附近[2]。两年后该团队又研究发现三个新的易感位点rs7593846、rs7633294和rs9810566分别位于TNIK、MEIS1和MAGI1附近，同时还发现椎旁肌肉凹凸侧Wnt/β通路相关基因PAX3、TNIK、LBX1和MEIS1表达存在显著性差异提示Wnt/β通路可能在AIS发展过程中起作用[3]。国外一项研究[4]通过遗传连锁分析研究了一个具有特发性脊柱侧凸常染色体显性遗传的瑞典家系，结果发现了CELSR2基因变异，易感位点为rs141489111，认为CELSR2基因是特发性脊柱侧凸的候选易感基因。然而，薛冰川等[5]利用等位基因特异性多重连接酶检测反应检测1 794例AIS患者和1 040例正常对照人群中CELSR2基因的易感位点rs141489111、rs6698843和rs2281894，进行基因分型发现，在AIS患者和正常人群中rs141489111位点未检测到突变，所有研究对象基因型均为GG型，认为以往报道的易感基因CELSR2上的突变位点和多态性位点均未在中国汉族人群中得到验证，AIS患者椎旁肌组织中CELSR2表达未见明显异常，CELSR2可能与汉族AIS的发生无关。基因组学方面的研究提示：AIS发病有关的基因可能与民族相关，不是单个基因作用的结果，而是相互关联基因共同作用的结果。

2 激素与内分泌方面

2.1 褪黑素 褪黑素是一种由松果体产生的激素，主要作用是调节人体的昼夜节律。刘浩[6]通过建立双足直立小鼠脊柱侧凸模型观察褪黑素与骨密度和骨质量之间的相关性，发现缺乏褪黑素与小鼠脊柱侧凸的发病、骨密度、骨质量方面关系密切，通过维持小鼠体内正常的褪黑素浓度可使小鼠脊柱侧凸进展得到遏制，同时提高骨密度和骨质量。说明褪黑素水平能通过对骨密度和骨质量的影响，对脊柱侧凸的形成和发展产生影响。

2.2 雌激素 雌激素及受体在体内广泛分布，参与了机体生长发育的全过程。在AIS患者中，女性患病率显著高于男性，其疾病进展速度、危险性也较男性高，许多研究者注重研究雌激素及受体在AIS发病中的作用。Zheng等[7]研究发现雌激素明显增加了青春期两足动物脊柱侧弯的发生率和弯曲程度，潜在机制可能是前柱和后柱之间软骨内骨化耦合的丧失。因此，雌激素受体的基因研究值得被关注，至于雌激素如何参与到AIS的发生机制中，目前主要有两种观点[8]，(1)雌激素水平异常导致女性月经初潮延迟，骨骼发育和成熟推迟，脊柱畸形的可能性增加；(2)雌激素水平异常直接影响骨代谢和骨重塑，导致骨生长发育异常，增加AIS发生的可能性。

2.3 钙调蛋白 钙调蛋白是一种调节钙离子的可溶性蛋白，参与神经递质、细胞、血管、肌肉的生理生化活动，肌动蛋白和肌球蛋白是血小板与骨骼肌共同收缩蛋白，当钙调蛋白对钙离子的调节异常时，肌动蛋白和肌球蛋白将会发生异常，从而导致血小板与骨骼肌异常。有研究发现AIS患者血小板中钙调蛋白水平升高，且该水平与AIS的曲线进展相关[9]。未来需要更多的研究来确定钙调蛋白与骨发育异常以及AIS易感性之间的联系。

2.4 其他激素 除以上激素外，生长激素和瘦素等激素也被研究发现与AIS的发生密切相关。生长激素(Growth hormone，GH)是由人体脑垂体分泌的一种激素，在促进骨骼发育方面有重要作用。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，瘦素被证明在骨骼生长中起着重要作用，它还可以调节软骨细胞的功能[10]。张文[11]通过对比324例AIS患者和286名健康青少年血清样本来研究AIS患者瘦素、瘦素受体和脂联素水平发现，AIS患者外周血液游离瘦素受体水平升高，而瘦素水平无明显异常。由此，进一步研究瘦素受体在AIS发病中的作用十分必要。

3 骨与软骨发育方面

AIS患者常伴有骨密度降低，AIS的发生与骨密度降低有一定关系。周璇等[12]比较68例AIS患者和20例健康青少年发现AIS患者存在骨质强度降低现象，且与年龄增长呈正相关。除骨密度外，软骨发育异常也是脊柱侧凸发生的潜在原因。软骨内成骨是由间充质细胞形成软骨到最终被骨化的过程。一项研究[13]青春期发育早期AIS患者髂嵴软骨发现，软骨内细胞增殖范围变大、细胞增殖增多，推测在青春发育早期的AIS患者软骨内成骨处于活跃状态。

4 结缔组织方面

关节松弛指的是关节过度活动或关节过度活动综合征，是指在排除了系统性疾病后，各大小关节的活动度超出了正常范围。Skwiot等[14]研究发现参加体操运动的儿童AIS发病率远高于不参加体操运动的儿童，而参与体操运动会使得关节松动发病率升高，研究发现在脊柱侧凸患者中关节松弛的发病率为23.2%[15]，显示关节松弛与脊柱侧凸存在相关性，但国内缺乏相关研究。此外，在AIS患者中，肌肉的形态、功能、肌力等也可能存在异常。这项研究[16]对象为年龄在10～16岁的71例健康青少年和71例AIS患者，在正常呼气结束时测量静止时肌肉的厚度，在最终位置测量主动直腿抬高(ASLR)试验测试期间的肌肉活动，并使用静止时产生的厚度对标准进行标准化。结果发现：AIS组显示双侧所有被测肌肉静息厚度较小(P<0.01)，在ASLR试验中，AIS组右侧肌肉活动明显增强(P<0.01)，AIS患者在仰卧位休息时腹外斜肌(EO)、腹内斜肌(IO)和腹横肌(TrA)较薄。在ASLR试验中，AIS患者右侧EO、IO和TrA肌肉表现出较高的活性。这为研究脊柱侧凸提供了新的研究方向。

5 生物力学方面

脊柱侧凸原因与生物力学有重要关系，脊柱在生物力学上的改变是脊柱侧凸的重要原因，如果青少年在生长发育迅速的青春期间后项部肌肉韧带的生长不能与椎体生长相协调，则脊柱容易发生侧凸，椎体长时间受力不平衡使得脊柱侧凸引起畸形生长，脊柱两侧的负荷受力不均也可导致脊柱侧凸畸形的发生。除此外，由于当代青少年学习压力过大，作业过多、长时间低头等不良坐姿也可引起脊柱两侧受力不平衡，在骨骼生长发育迅速期间，长时间受力不平衡可导致发育畸形。有人利用有限元研究发现，在脊柱不对称负荷的状态下，脊柱小关节接触面会受力不均，由此加剧了脊柱的侧凸，这项研究不但为生物力学在脊柱侧凸的发生发展中提供了研究方法，更证明了受力不均可导致脊柱的发育异常[17]。

6 神经系统方面

神经系统的异常主要包括神经组织结构在解剖学上的移位以及神经组织功能上的紊乱。许多脊柱侧凸患者存在脊髓空洞，手术解除脊髓空洞后侧凸症状也可得到缓解。这项研究[18]采用弥散张量成像技术观察AIS患者发现患者脑内的白质微观结构发生了变化，认为可能与青春期特发性脊柱侧凸青春期的大脑成熟异常有关，这可能解释了AIS患者躯体感觉功能障碍等神经系统异常的原因，间接证明了脊柱侧凸的发生与神经系统有密切关系，但其进一步具体机制尚未研究透彻。

综上所述，脊柱侧凸的发生主要与以下几方面有关：与遗传因素、易感基因存在关系，不同种族基因易感位点不尽相同；褪黑素、雌激素、生长激素、瘦素、钙调蛋白水平可影响其发病；骨密度低、骨强度下降以及软骨内异常成骨均可提高其发病率；关节松弛、腹部肌肉功能下降可以提高其发生率；各种原因导致椎体长期受力不平衡可使脊柱畸形生长；中枢神经系统部分组织的移位或功能障碍可导致平衡障碍等。但在各项研究中也存在一些问题，如普遍有研究范围小、样本量小的问题，研究结论多显示与某种因素相关，未进行深入研究阐述具体机制，今后需要进一步深入研究。近年研究发现AIS的发病率有增高的趋势，如何从病因病机出发，改进现有筛查方式，研发出更好、更合理的干预方法，预防该疾病的进展，降低致残率，需要科研工作者、医务人员和社会共同努力。