下肢动脉硬化闭塞症的病理机制及治疗进展研究

吕 超 韩 兵 刘兴华 王 利 刘馥男

天津港口医院，天津市 300456

下肢动脉硬化闭塞症(Lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEAOD)是动脉粥样硬化疾病的主要表现形式，主要表现为下肢动脉管腔闭塞或狭窄，诱发肢体慢性缺血，初期表现为间歇性跛行，随疾病进展可出现下肢破溃甚至坏疽，严重可导致截肢。相关数据指出，目前全球范围内LEAOD患者约2亿，发病率、致残率仍处于上升趋势，其中40%～60%的患者需截肢，且LEAOD可提高心血管疾病发生率3倍[1]。LEAOD的治疗在全球范围内广泛开展，本研究通过从其病理机制与治疗进展方面进行探讨。

1 病理机制

目前临床治疗以介入治疗为主，但临床仍存在部分患者术后再狭窄问题，逐渐成为临床研究难点。LEAOD理论研究经历损伤修复学说、脂质浸润学说等多个阶段，同时有研究认为炎症反应贯穿LEAOD疾病发生、进展的全过程，可反映动脉粥样硬化后血管损伤[2]。

1.1 损伤修复学说 相关研究指出，内皮细胞功能异常及细胞损伤是形成LEAOD的始动环节，对诱发LEADO发生、进展有促进作用[3]。内皮细胞血管内膜屏障结构具有聚集炎症因子、调节血管张力、抑制血小板等多种生理功能。相关报道表明，糖尿病、高脂血症、高半胱氨酸血症等可促使内皮细胞增殖、凋亡稳态受到损害，造成抗凝血功能障碍，诱导炎症反应及血液凝集反应，进展为动脉粥样硬化疾病[4]。

1.2 脂质浸润学说 脂质浸润学说是最早提出的LEAOD病理机制学说，通过病理学检查可发现内皮细胞能吞噬脂质类物质，且近年来相关研究指出，脂质代谢紊乱是促进动脉粥样硬化的独立危险因素[5]。有研究表明，高密度脂蛋白、低密度脂蛋白异常表达与LEAOD病理变化密切相关[6]。血液内抗动脉硬化形成的高密度脂蛋白减少后，低密度脂蛋白则在动脉内膜脂蛋白酶作用下，分解进入动脉壁，动脉壁内脂质滞留、沉积，若未能及时清除，则逐渐导致动脉管腔闭塞、狭窄，形成LEAOD。

1.3 慢性炎症学说 动脉粥样硬化疾病中最重要的炎症细胞为巨噬细胞，其是炎症细胞因子的主要来源。巨噬细胞可通过聚集、分化、黏附、凋亡、吞噬、胞葬、自噬等多个环节促进动脉粥样硬化形成、进展。巨噬细胞具有以下作用：诱导平滑肌细胞凋亡，分泌基质金属蛋白酶降解纤维帽，促使斑块破裂，形成继发性血栓；吞噬脂质颗粒形成泡沫细胞，过量吞入脂质导致破裂，形成脂质池促进病变进展；介导炎症反应，促进炎症因子分泌，参与斑块早期形成[7-8]。炎症反应是巨噬细胞产生、激活白介素-8、单核细胞趋化蛋白-1等趋化因子引起，相关报道表明，巨噬细胞可黏附在炎症受损组织细胞外基质，产生肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白、白介素等致炎因子，诱发炎症反应并通过级联反应增强表达[9-10]。炎症因子可提高内皮通透性，诱导趋化因子表达，导致脂质代谢紊乱，促进平滑肌细胞增殖，重塑细胞外基质，诱导炎症反应[11]。炎症因子不仅是标志物，同时实质性参与LEAOD进展，目前临床研究中最广泛的炎症因子为高敏-C反应蛋白(hs-CRP)。hs-CRP是由肾脏、肝脏形成的急性相蛋白，在发生炎症反应后呈高水平表达。hs-CRP可促进炎症细胞迁移至血管内皮并黏附于此，激活T淋巴细胞、单核细胞，增殖平滑肌细胞，促使巨噬细胞释放氧自由基，增加摄取氧化低密度脂蛋白；同时可增加新生内膜增殖，导致动脉粥样硬化斑块不稳定，提高血栓风险[12-13]。

2 治疗进展

LEAOD治疗方案主要为药物治疗、介入治疗及康复锻炼干预，其中药物治疗起效较慢，且对跛行患者治疗效果有限，而康复锻炼干预周期较长，对主动脉、髂动脉病变具有一定效果，但对腘动脉、股动脉病变是否有效仍存在争议。介入治疗是LEAOD一线治疗方案，当有报道指出，腘动脉、股动脉LEAOD患者支架植入后再狭窄率仍高达18%～40%，部分患者需进行二次手术[14]。近年来临床治疗方案逐渐增多，为LEAOD治疗提供更多选择，下面对LEAOD治疗现状进行综述。

2.1 药物治疗 药物治疗LEAOD目的在于改善血液高凝状态，增加侧支循环，扩张血管，以达到溶栓、缓解临床症状的目的。目前临床常用抗凝治疗药物选择较多，氯吡格雷、阿司匹林等血小板活性抑制药物具有抗血小板聚集效果；对于血液高凝、急性肢体缺血患者肝素抗凝；噻氯匹定可抗血小板聚集；西洛他唑有扩张血管、抗血小板聚集双重效果；华法林有改善血液高凝状态效果，但需注意调整用量。

扩张血管治疗药物以前列腺素为主，前列腺素扩张血管作用较强，且能抑制血小板聚集、释放。前列地尔是天然前列腺素类物质，可舒张血管平滑肌，激活血小板膜内腺苷酸环化酶，抑制释放血栓素A2，达到抗血小板聚集效果[15]。前列地尔可抑制平滑肌细胞增生，增强血小板内环磷酸腺苷表达，对抗动脉粥样硬化形成有积极作用。药物溶栓是治疗LEAOD的有效方案，但早期容溶栓应同时加用扩张血管、抗凝药物，临床常用溶栓药物为尿激酶。

2.2 手术治疗

2.2.1 外科手术：目前临床治疗LEAOD常见外科手术包括动脉内膜剥脱术、血管旁路移植术。动脉内膜剥脱术适用于股动脉或髂总动脉、腹主动脉范围5cm内的局限性病变，可维持原位自体血管通畅，术后并发症少，安全性高。但多数患者LEAOD为多发性病变，且随着介入治疗的不断进展，促使动脉内膜剥脱术在临床应用中逐渐减少。血管旁路移植术是治疗LEAOD常用术式，包括原位大隐静脉旁路术、解剖外途径移植术、解剖型移植术等多种术式。血管旁路移植术成功关键在于远端动脉流出道、近端动脉流入道通畅，对患者适应证选择十分重要。另外，对于股浅动脉完全闭塞、无法行血管旁路移植术的患者，可进行静脉动脉化治疗，但手术效果未达到满意程度，且手术原理未完全明晰，临床推广受限。

2.2.2 介入治疗：血管管腔内技术的发展使介入治疗方案不断成熟，可通过腹股沟下较小动脉穿刺点进行下肢动脉疾病治疗，极大提高微创优势，降低手术风险，是最佳血运重建方案。进行血运重建前，需明确病变位置及严重程度，并针对性选择合适治疗方案。传统腔内血管治疗方案包括血管支架置入术、球囊扩张术、药物洗脱支架置入术、药物涂层球囊扩张术等，由于术后易出现再狭窄、远期通畅性不足促使临床需求提高。斑块旋切术联合球囊扩张术是代替传统经皮腔内血管成形术的主要方式，以斑块切除装置切除管腔阻塞斑块，病变处进行球囊扩张，治疗延伸跨膝关节病变有较好效果，且无须置入支架[16]。

斑块旋切术包括定向式斑块旋切术、激光式斑块旋切术、轨道式斑块旋切术、旋转式斑块旋切术等，不同类型斑块旋切术对应不同斑块特征及结构，适用于不同适应证的患者，目前临床最常用的为定向式斑块旋切术。定向式斑块旋切系统是美敦力公司生产的可控侧切式设备，锥形保护伞可捕获脱落斑块，刀片关闭时可压缩锥形收集管内碎屑，可用于切割硬的钙化斑块及软斑块，但对目标血管较锥形收集导管短的患者受限制。激光式斑块旋切术适用于支架内狭窄、新发病灶，可在跨关节闭塞处应用，无须切割或旋转表面，通过紫外线辐射即可传输至病变处。但激活激光前及使用过程中需注入造型剂，激光可能导致吸收能量超过预期量，使患者出现疼痛症状，且提高穿孔或夹层风险。轨道式斑块旋切术的优势在于可处理多种不同类型的病变血管，但局限性在于存在远端栓塞风险。旋转式斑块旋切术同样具有远端栓塞风险，需在栓塞保护装置下使用。目前临床对斑块旋切术联合球囊扩张术治疗LEAOD仍缺乏相关数据，有必要多中心选取病例进行大规模随机试验，通过长期术后随访，以系统评估治疗效果。

药物涂层球囊扩张术、药物洗脱支架置入术可抑制平滑肌增殖及局部炎症反应，预防内膜增生导致术后再狭窄，有助于避免二次手术。相关数据显示，药物涂层球囊扩张术、药物洗脱支架置入术治疗长段LEAOD闭塞1年始通率可达80%，辅助通畅率为86%，是治疗长段血管闭塞的有效方案[17]。相较于裸支架，西罗莫斯洗脱支架、紫杉醇洗脱支架对于膝下关节动脉病变具有更好效果[18]。但其对于远期血管再闭塞评估，仍需更多数据进行验证。

2.3 基因治疗 相关研究指出，内皮祖细胞大量存在于外周血、脐血、骨髓中，通过干细胞移植术治疗LEAOD成为临床新型方案。干细胞移植术原理为通过迁移、增殖血管内皮细胞在原有血管上长出新生血管，或在无血管下经血管内皮祖细胞、造血干细胞新生血管。对下肢严重缺血的LEAOD患者实施干细胞移植术，可加速生成血管，促进建立侧支循环，改善缺血肢体血运，对降低致残率、截肢率有重要意义。干细胞移植术主要适用于远端流出道不良、无血管旁路移植术适应证、保守治疗无效的患者，虽然该方案为临床治疗提供更多选择，但由于干细胞尚未分化，仍然存在移植部分为其他组织可能性，该术式需进一步成熟、改善后才能在临床中更好地应用。

综上所述，LEAOD发病机制较复杂，血管内皮损伤、脂质浸润均是造成血管狭窄、闭塞的重要原因，而炎症反应贯穿于LEAOD发病、进展的全过程，其中巨噬细胞、hs-CRP发挥重要作用，抗炎治疗可成为LEAOD保守治疗的重要方案，但其抗炎作用会降低机体防御功能，诱发不良反应。LEAOD目前主要治疗方案为药物治疗、手术治疗，其中药物治疗主要通过改善血液高凝状态、增加侧支循环、扩张血管、溶栓进行干预，手术治疗包括常规外科手术、介入手术。常规外科手术对LEAOD患者适应证选择较严格，不同适应证患者可选择不同手术方案，以血管旁路移植术较常用。介入治疗是LEAOD一线治疗方案，血管支架置入术、球囊扩张术、药物洗脱支架置入术、药物涂层球囊扩张术等常规介入治疗具有明显效果，但术后再狭窄率较高，通过联合斑块旋切术有助于降低术后再狭窄率，是未来LEAOD治疗主要方向。另外，基因治疗LEAOD尚未成熟，仅保守治疗无效、无常规外科手术及介入治疗适应证、下肢缺血严重患者可根据实际情况选择。