可吸入细颗粒物与缺血性脑卒中发病关系的研究进展

李伟,肖再兴,张一川,柴尔青

(1.甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州 730000； 2.甘肃省人民医院脑血管病中心，兰州 730000；3.甘肃省脑血管病重点实验室，兰州 730000)

近年来随着城市发展规模日益扩大，可吸入细颗粒物(PM2.5)成为人们广泛关注的环境污染指标之一。PM2.5是大气中动力学直径≤2.5 μm的颗粒物，其具有粒径小、易附带有毒有害物质、在大气停留时间长、输送距离远的特征，对人体的健康和空气质量有显著影响。它的生成来源主要有自然源、人为源、大气化学反应等，其中人为源占主要部分。有研究证实，PM2.5可增加肺部疾病(过敏性气道炎症、哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、心肌梗死、充血性心力衰竭、糖尿病、癌症等的发病率和病死率[1-5]，世界卫生组织调查发现，全球每年约80万人死于PM2.5引起的疾病，约占与室外空气污染有关死亡人数的40%[1]。但关于PM2.5与缺血性脑卒中关系的研究较少。缺血性脑卒中是指由于各种病因导致颅内动脉血管狭窄、闭塞而引起的脑组织及神经缺血坏死，占脑卒中的75%～90%[3]，是美国最主要的致残原因[6]，也是我国成人致死、致残的首位原因。《中国脑卒中防治报告2019》显示，随着人口老龄化加剧，脑卒中发病率逐年增加[7]，且病因复杂多样。长期暴露于PM2.5超标环境人群的缺血性脑卒中发病率明显增高。2013年全球疾病负担研究数据显示，约29.2%的脑卒中归因于PM2.5，PM2.5已成为全球脑卒中特别是低收入和中等收入人群潜在的、重要的可变危险因素[8]。现就PM2.5与缺血性脑卒中发病关系的研究进展进行综述。

1 PM2.5与缺血性脑卒中的相关性

PM2.5粒径小，吸附力强，化学成分复杂，可直接被人体吸入。PM2.5通过呼吸道进入肺中，可经肺气血屏障进入末梢循环和大脑；且PM2.5神经毒性研究显示，嗅神经的转运途径也是PM2.5进入神经系统损伤大脑的主要途径[9]。现阶段关于PM2.5与缺血性脑卒中发病关系的研究主要为宏观的相关性研究，而对于其致病分子机制的研究甚少。Wang等[10]的荟萃分析发现，PM2.5和PM10水平升高与脑卒中病死率的上升直接相关。Shin等[11]通过系统评价与荟萃分析发现，短期和长期暴露于PM2.5与脑卒中发病率存在剂量效应关系。Scheers等[12]通过对15项相关研究进行分析，发现PM2.5每升高5 mg/m3，脑卒中发生的风险比显著增加。Zhang等[13]研究发现，PM2.5水平的升高与缺血性和出血性脑卒中病死率的升高有关，而PM10水平的升高仅与缺血性脑卒中病死率升高有关。Rhinehart等[14]通过心房颤动患者的大型队列研究确定PM2.5与缺血性脑卒中风险的相关性，结果表明，PM2.5空气污染与心血管疾病发生和预后相关。Yang等[15]通过对中国台湾地区PM2.5与缺血性脑卒中关系的荟萃分析进一步证明，PM2.5应被视为缺血性脑卒中的额外危险因素，短期、中期和长期暴露于PM2.5环境会增加缺血性脑卒中的发生风险。PM2.5与缺血性脑卒中之间大量相关性研究已证实两者的因果关系，但PM2.5导致或加重缺血性脑卒中发生、发展的病理机制尚无大量文献研究。

2 PM2.5与缺血性脑卒中发生发展及机制

PM2.5与缺血性脑卒中具有显著的相关性，但其导致缺血性脑卒中的发病机制尚未明确。目前研究表明，PM2.5可以通过呼吸系统直接或间接进入血液，作用于心脑血管的靶点，促进炎症、内皮功能障碍、心律失常、高血压、血栓的激活和血管收缩[16]。已有动物研究表明，长期暴露于PM2.5可能通过CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞下调、脂质沉积和全身炎症加速ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的发展[17]。人类试验研究也表明，长期暴露于PM2.5可能与颈部动脉血管内膜-中层厚度增加有关，而PM2.5暴露的大幅减少会降低颈部动脉血管内膜-中层厚度增加的程度[18]。PM2.5致病机制是一种链式连锁反应，全身血管炎症是PM2.5致病机制的始点，也是最关键的步骤。

2.1纳米颗粒的移位 PM2.5是一种复杂的混合物，其中的极细颗粒可通过肺泡-毛细血管屏障直接进入血液循环，在血液循环中发生移位，虽然到目前为止关于极细颗粒可在人体中移位的报道较少，但大量动物实验研究已证明极细颗粒能够移位[19-20]，且颗粒的移位与其大小相关，较小的极细颗粒的移位和累积更明显[21]。Oberdörster等[22]报道了肝脏中粒子的移位和累积，这些粒子移位直接影响循环中的血细胞,它们聚集在血管的炎症部位,通过对内皮细胞的促炎激活[23],在心脑血管疾病的发病机制中起直接作用，即暴露于燃烧衍生的极细颗粒和制造的极细颗粒可能会促进动脉粥样硬化并引发急性心脑血管事件[21]。但由于吸入暴露后极细颗粒的尺寸小、沉积量低，以及对极其灵敏和特异的检测方法的要求，评估极细颗粒的移位困难[24]。极细颗粒移位的研究为PM2.5致病提供了理论依据，极细颗粒进入血液直接作用于脑血管内膜靶点，诱发一系列炎症级联反应，损伤血管内皮，进一步证实了PM2.5与缺血脑卒中之间的相关性。

2.2PM2.5诱导全身氧化应激及炎症反应 PM2.5诱导全身氧化应激是PM2.5所致心脑血管疾病、肺部疾病的基础，可吸入细颗粒物中的部分成分(过渡金属、超细颗粒表面和有机化合物)参与诱导氧化应激，其中PM10引起的氧化应激已被证实激活了肺靶细胞中许多氧化还原反应的信号通路，这些通路参与在炎症和病理改变相关的反应中起作用的基因表达，包括促分裂原活化的蛋白激酶、核因子κB、激活蛋白-1和组蛋白乙酰化，以及在引发和延长炎症与导致遗传毒性效应中发挥作用[25]。炎症基因在氧化应激机制驱动下被激活，产生大量炎症介质，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-17和IL-10参与缺血性脑卒中炎症反应，从而改变一氧化氮在血管系统内的生物利用度和(或)通过增加血管收缩因子的表达，导致急性或慢性动脉收缩和急性血压反应，增加脑卒中的发生风险[26]。

PM2.5经呼吸道进入肺部后，刺激肺部炎症细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞)分泌和释放炎症介质进入血液，引起全身慢性炎症反应。也有研究发现，PM2.5可激活核因子κB信号通路，诱导IL-6、IL-8、IL-1β和肿瘤坏死因子-α等炎症介质的高表达，导致肺泡上皮细胞的炎症反应，引起广泛性肺部炎症病变[27-28]。肺部的炎症反应使炎症介质的分泌和释放增加，然而这些炎症介质又成为核因子κB通路激活需要外界刺激的转导信号，进入细胞后，进一步激活核因子κB诱导激酶和激活通路中需要的其他激酶，然后激活核因子κB信号通路，诱导炎症的级联反应[29]，导致血管内皮细胞或各个靶器官的损害。

2.3PM2.5促进脑动脉粥样硬化斑块的形成与破裂 PM2.5被肺部巨噬细胞、肺泡细胞摄取后，诱导全身氧化应激和促进炎症反应，释放大量炎症介质，如IL-1、IL-6、IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。而炎症反应在动脉粥样硬化发展的所有阶段均起核心作用[30]，已知这些炎症介质可激活血管内皮细胞黏附分子、细胞间黏附分子-1、选择素，这些均是单核细胞迁移到内皮下层以吞噬脂质从而促进动脉粥样硬化的关键步骤。暴露在颗粒物和空气污染中会导致血液中活性氧过度产生[31]，其低密度脂蛋白可通过活性氧氧化后产生氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)，ox-LDL与其相应的受体凝集素样ox-LDL受体-1结合，进一步刺激单核细胞迁移到内皮下间隙，这些单核细胞来源的巨噬细胞吞噬ox-LDL，形成泡沫细胞，并形成脂肪条纹，这是早期动脉粥样硬化病变的标志[30]。而且巨噬细胞也可以通过其清道夫受体(如CD36)吞噬修饰的低密度脂蛋白，从而转化为泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的进展[32]。

动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂与大多数急性缺血性脑卒中有关[33]。活动性不稳定的动脉粥样硬化斑块的特征为脂质堆积增加，泡沫细胞形成，平滑肌从内皮下层迁移，纤维帽变薄[34]。有研究发现，暴露于可吸收颗粒污染物中增加了斑块脂质、斑块细胞密度、泡沫细胞的形成和平滑肌细胞向斑块的迁移，从而促进平滑肌细胞从收缩表型状态向活跃的合成状态演变[35]。合成的平滑肌细胞产生炎症介质并释放基质金属蛋白酶，这些基质金属蛋白酶可以消化细胞外基质的成分，如胶原和蛋白多糖，从而削弱斑块的完整性或稳定性，增加血栓脱落引起栓塞型缺血性脑卒中的风险[36]。

2.4PM2.5引起自主神经功能障碍 PM2.5可引起自主神经功能障碍，其可能途径包括：①血液的PM2.5通过纳米吸收途径可直接影响副交感自主神经系统，而不受交感神经的控制和炎症的影响，而是依赖于PM2.5的剂量[37]；②PM2.5通过呼吸道进入肺脏后，促进肺脏产生大量炎症介质，并释放到血液循环中间接影响自主神经系统[38]。两种途径最终导致交感神经与副交感神经对机体调控的失衡，扰乱心血管的稳态。心率变异性指示自主神经系统的生理反应，交感和副交感神经活动的组合，是心血管预后较差的标志，也是自主神经功能障碍的表现。实验和流行病学研究已经描述PM2.5对心律失常和心率调节功能障碍的有害影响，增加心房颤动的发生率，而心房颤动为心源性缺血性脑卒中的主要病因。有研究发现，居住在空气污染最严重城市的缺血性脑卒中患者中心源性脑卒中发病率最高[39]，因此PM2.5可能与心源性脑卒中亚型有关。PM2.5通过引起自主神经功能紊乱导致心律失常、心率变异性降低等相关因素增加了缺血性脑卒中的发病率和病死率。

2.5PM2.5改变凝血和纤溶系统 PM2.5介导的肺部炎症可以导致血管内凝血和纤维蛋白溶解系统稳态的变化，有研究显示，C反应蛋白在颗粒物空气污染时会增加[40],而炎症与动脉粥样硬化型血栓形成之间有显著联系。可吸入颗粒可通过增加血浆黏度、升高血浆纤维蛋白原和Ⅶ因子水平来诱导血栓前状态[40-42]。对于PM2.5介导的血液高凝和纤维蛋白溶解障碍有以下几种机制：①PM2.5诱导组织因子(tissue factor，TF)过表达，TF的表达可以在多种细胞中被诱导[43]，包括血管内皮细胞、上皮细胞和巨噬细胞。TF是一种细胞表面糖蛋白，是激活因子Ⅶ(factor Ⅶa，FⅦa)的受体和辅因子。TF/FⅦa复合物的形成启动了外源性凝血途径,促进血液高凝，目前被认为是体内凝血酶生成的关键途径，在组织损伤和炎症中被激活。②PM2.5也会诱导巨噬细胞的合成和释放IL-8，IL-8是一种兼具促炎和促凝作用的多功能细胞因子[44]。它对白细胞具有趋化性，并被认为是凝血和细胞因子级联反应的重要参与者[45]。凝血酶是单核细胞系产生IL-8的诱导剂，IL-8可导致单核细胞促凝血活性随时间和剂量的增加而增加。③PM2.5介导的炎症反应改变了组织型纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活物抑制物1之间的平衡状态，导致纤维蛋白溶解失衡[46]。纤维蛋白溶解途径的抑制也会导致血栓前状态，有效的血栓溶解需要纤溶酶原激活成纤溶酶。这主要是通过组织型纤溶酶原激活剂的作用实现。而纤溶酶原激活物抑制物1对组织型纤溶酶原激活剂活性有调节作用。凝血和纤溶稳态的改变，大大增加血栓形成的风险，促进缺血性脑卒中的发生和发展。

2.6表观遗传学机制 表观遗传学包括DNA甲基化、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白甲基化和微RNA，在缺血性脑卒中的病理发展过程中起重要作用，主要调节神经细胞的再生，促进脑缺血后的脑组织修复和功能恢复[47]。Wang等[48]对年轻人和健康成年人的研究发现，短期暴露于PM2.5与炎症蛋白水平升高和相应炎症相关基因CpG位点甲基化减少有关，表观遗传学可能介导PM2.5对炎症生物标志物的影响，证实PM2.5在炎症途径的改变中起重要作用。而DNA低甲基化与动脉中的脂质沉积有关，是动脉粥样硬化发生的预测因子[49]。此外，在年轻人中，DNA低甲基化与亚临床动脉粥样硬化的易感性有关；DNA低甲基化增加了缺血性心脏病和脑卒中的发病率,总病死率也更高[50]。表观遗传学机制研究是在分子结构基础上对缺血性脑卒中进一步的研究，是PM2.5致病机制新的研究热点和方向。

3 小 结

PM2.5与缺血性脑卒中之间有相关性，是一种新的可改变的神经血管危险因素，其通过诱导氧化应激、全身炎症反应、颅内动脉粥样硬化性斑块的形成与破裂、自主神经功能的紊乱、血管内凝血与纤维蛋白溶解系统稳态的改变、极细颗粒的移位、表观遗传学机制等直接或间接影响缺血性脑卒中的发生和发展。但是，关于PM2.5与缺血性脑卒中的具体发病机制仍需进一步研究，尤其对缺血性脑卒中的表观遗传学致病机制的研究将提高对大脑可塑性基本机制的理解，可为了解大脑固有的再生能力提供重要见解，更为缺血性脑卒中的预防和治疗提供新思路。