热消融技术在乳腺疾病治疗中的临床应用进展

马燕飞，唐乾利

(1. 右江民族医学院附属医院腺体外科，广西 百色 533000；2. 右江民族医学院桂西高发病防治重点实验室，广西 百色 533000)

随着微创治疗技术的不断发展与进步，近几年来以热消融 (thermal ablation)为代表的微创治疗技术在临床许多系统疾病中使用越来越广泛，尤其在皮肤、前列腺、肝脏[1-2]、肾脏[3]、肺[4]、骨、乳腺[5]、甲状腺[6-7]等脏器恶性或良性病变中的治疗效果逐渐得到认可。

1 热消融的概述

超声引导下热消融技术是一种微创的原位介入治疗，其原理为局部高温使蛋白质发生凝固性坏死，继而坏死组织逐渐被机体吸收从而达到原位治愈的目的[8]。

1.1 热消融的分类 根据热消融原理和设备的不同，分为射频消融 (radio frequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、激光消融(laser ablation，LA)及高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)等[9]。

1.2 射频消融术(radio frequency ablation，RFA) 是通过射频发生器产生一种特定频率的电磁波(射频)作用于病变部位，起到治疗作用。可B超或CT引导下，通过经皮穿刺、腹腔镜或开腹等途径将射频电极插入肿瘤组织中，利用高频交流电流[10]，通过产生摩擦热的快速电子振动加热组织，使局部温度增高，导致细胞死亡，从而发挥治疗作用[11]。RFA在房颤[12]及肝脏肿瘤[13]应用较为广泛。

1.3 微波消融(microwave ablation，MWA) 在临床上最常用的频率为915 MHz和2 450 MHz。目前微波消融已经成为射频消融的一种替代方法，成为肿瘤热消融治疗的另一种有效治疗方法[10]。其主要是基于微波的生物热效应工作机制，通过电磁辐射诱导的偶极分子(如水)旋转，将能量储存到组织中，增加分子运动，吸收微波能量，从而产生摩擦热[14]。与射频相比，微波消融具有温度更高、消融时间更短、消融区域更广泛、受热沉效应影响小的优势，在较大肿瘤的消融治疗中得到广泛推广[9]。

1.4 激光消融(laser ablation，LA) 激光是一种高度相干、准直和单色的能量，可以从一次光源或通过光纤精确地传递到小目标，这种能量允许在长度和形状上有很大的变化。常见的一次光源是激光二极管或铷-铱铝石榴石，它们产生的波长为820 nm或1064 nm。当激光击中目标时，局部温度升高，然后热能在光纤周围组织扩展传递，造成永久性损伤，如凝固性坏死(46～100 ℃)和组织碳化/汽化(100～110 ℃)[15]。相较于射频消融，激光消融的功率较小、能量集中，消融范围可控性较好，更加准确和安全[16]。

1.5 高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU) HIFU作为一种新型的治疗良性和恶性肿瘤的微创疗法，使用“超声波”或“MRI”进行成像，提供综合治疗规划、实时治疗控制(空间定位和温度控制)和评估[17]。超声波是一种机械振动波，能够穿透活体组织而不对组织造成伤害，可用于治疗疾病。超声可以聚焦在患者体内的一个点上，吸收和随后的能量耗散导致目标组织快速局部加热。超过55 ℃的温度基本上会立即引起凝固性坏死致使细胞发生不可逆死亡。在这个过程中，主要产生两种生物学效应：热效应和机械效应[18]。该技术已被广泛应用于子宫肌瘤的治疗和骨转移患者的疼痛缓解[19]。

2 热消融技术在乳腺疾病治疗中的应用

2.1 RFA与乳腺癌 RFA在早期且病变小的乳腺癌治疗上，有一定优势，复发率低，但有局部感染的可能。一项随机临床对照Ⅱ期研究提示，患有肿瘤直径≤2 cm乳腺浸润性导管癌的女性患者被随机分配到接受RFA加手术切除(治疗组)或单纯的乳房肿瘤切除术组(对照组)，对这40例受试者(RFA组20例、乳房肿瘤切除术组20例)进行评估。结果将肿瘤进行NADH和CK18染色，表明RFA后肿瘤细胞活力消失，20例乳房肿瘤切除术患者中有11例(55%)手术切缘阳性，20例RFA患者中有4例(20%)手术切缘阳性，对照组高于RFA组。中位随访25个月(范围1～83个月)，RFA组术后局部乳腺炎症发生率高于乳房肿瘤切除术组，对照组均未出现局部感染。研究期间，两组均无复发或二次手术。这项研究初步表明RFA对局部肿瘤的控制是有效的，RFA比肿瘤切除术更容易获得无瘤边缘，但其局部炎症发生率高[20]。另一项非随机实验研究提示，治疗组40例患者在保乳手术(BCS)后接受RFA治疗，对照组40例患者仅接受BCS治疗，分析RFA对手术切缘肿瘤细胞活力的影响，RFA后共分析240个切缘，结果获得大量无瘤切缘，与对照组相比，再次手术率显著降低，在术后并发症或美容效果方面没有差异[21]。

2.2 MWA与乳腺癌 MWA具有温度更高、操作时间更短、受热沉效应影响更小的优势，与射频消融比较，消融范围更大，可针对相对较大的肿瘤。一项回顾性队列研究，入组采用MWA或乳头保留乳房切除术(NSM)治疗肿瘤直径≤5 cm乳腺浸润性导管癌的女性，主要终点是肿瘤进展，次要终点包括生存率、美容效果和并发症，MWA组21例患者，NSM组43例患者，肿瘤平均大小为2.3 cm(范围为0.3～5.0 cm)，中位随访时间为26.7个月(范围为14.6～62.5个月)，MWA组的平均年龄比NSM组大24岁，所有患者均获得技术效果。结果，在MWA组术后42个月和28个月分别发生了1例局部肿瘤进展和1例同侧乳房肿瘤复发，NSM组术后31.2个月、34个月和30.5个月共发生1例同侧乳房肿瘤复发和2例骨转移。两组患者肿瘤进展情况差异无统计学意义，两组患者中均未发生癌症相关性死亡和主要并发症，然而，MWA组住院时间更短，患者对治疗后期美容效果极为满意并认为治疗过程容易接受。MWA在乳腺癌控制方面获得与乳头保留乳房切除术相似的短期疗效和更好的美容满意度，对不能耐受手术的老年乳腺癌患者具有更好的效果和安全性[22]。

另一个前瞻性多中心研究评价MWA对乳腺良性病变(BBLs)的临床疗效，并比较国际放射科医师(ORS)和外科医生的学习曲线。该研究从2014年2月—2018年7月，共纳入了来自5个中心的755例临床病理确诊为乳腺良性病变(BBLs)的患者，病变平均最大直径为(1.7±0.6) cm，分析了消融术后的技术成功程度、并发症、体积缩小比(VRR)、可触及性和美容满意度。此外，还分析了消融时间(AT)和能量(AE)及手术次数，以进行学习曲线评价。结果，完全消融率达到100%，中位随访13.7个月后，所有病变的12个月VRR为97.9%，1.0～2.0 cm和≥2.0 cm病变的12个月VRR分别为98.6%和96.9%，有55.9%的病例消融后病变无法触及(85.7%的病例MWA前病变可触及)。美容和微创满意度分别为98.4%和94.5%。中位数AT/cm3和AE/cm3随着经验的增加而降低。5年经验的ORS的AE/cm3低于1年经验的介入放射科和外科医生，而外科医生的AT/cm3与5年相对成熟期经验的ORS相当。超声引导下经皮MWA是一种有价值的治疗BBLs的技术[23]，其创伤小，完全消融率高，治疗后病变体积明显缩小甚至消失，美观、超声介入与临床相结合更能提高疗效和安全性[24]。

MWA也诱发相关的免疫应答，一项关于Ⅳ期乳腺癌MWA术后固有免疫应答的研究提示，原发灶乳腺癌的MWA治疗能抑制肺转移的进展并提高生存率。在对原发灶肿瘤进行MWA治疗后，NK细胞及其细胞毒性通路被激活，并表现出增强的细胞毒性功能。同时消耗实验表明，不是CD4+或CD8+T细胞，而是NK细胞在延长存活时间中起到了关键作用。研究还发现与手术或对照治疗相比，原发灶肿瘤的MWA治疗还诱导了完全不同的NK细胞相关的细胞因子谱，激活产生IL-15，激活NK细胞抑制转移进展。这项研究说明了转移性乳腺癌原发灶肿瘤的MWA治疗通过巨噬细胞/IL-15/NK细胞轴抑制转移性进展。原发灶肿瘤的MWA治疗可能是一种很有前途的新生治疗Ⅳ期乳腺癌的策略，但还需要临床进一步证实[25]。

2.3 LA与乳腺疾病 LA在良性乳腺病变治疗上效果明显。国内的一项研究提示，在<2.0 cm的乳腺纤维腺瘤治疗上比较LA前及消融术后1周超声造影检查结果，结果LA前超声造影呈均匀高增强，消融术1周后超声造影呈无增强。LA后病灶血流减少，病灶增强影像提示体积明显减小，提示LA在乳腺纤维腺瘤治疗中有一定的疗效[26]。LA在乳腺癌治疗上，主要针对病灶较小的病变。有研究评估超声(US)引导的真空辅助乳腺活检(VAE)和超声引导下激光间质热疗法(LITT)治疗肿瘤直径≤1 cm的单灶乳腺癌的可行性，并评估消融率，分析后续手术切除后的最终组织病理学结果。11例肿瘤直径≤1 cm的单灶乳腺癌女性患者，其病灶平均最大直径为7.6 mm(5～10 mm)，均接受2种不同的经皮微创US引导技术：先进行VAE乳房活检以去除病变，然后立即在活检部位进行LITT消融。4周后进行随访，结果提示术中没有病人报告疼痛或者不适，1例(9.1%)报告了早期轻微并发症(轻微的浅表皮肤烧伤)；手术切除后，组织病理学评估提示10例(90.9%)完全消融目标病灶，只有1例(9.1%)发现残留癌；坏死-出血腔平均最大直径为27.3 mm(20～35 mm)。说明了对于肿瘤直径≤1 cm的单灶乳腺癌病灶，在切除活检后进行LA可以被认为是一种替代手术切除的有效方法[27]。LA联合其他疗法治疗乳腺癌在动物模型上也有一定效果。使用LA联合光动力疗法(PDT)治疗乳腺癌的动物模型研究提示，将12只乳腺肿瘤小鼠模型分为4组：对照组(无任何治疗)、LA组、PDT组、LA联合PDT。结果LA联合PDT组治疗效果最好，乳腺癌细胞不仅被消融坏死，而且肿瘤边缘也被PDT处理，说明LA和PDT相结合的治疗方法比仅使用其中一种方法的单一治疗技术效果更好[28]，也期望有进一步的临床研究证实。

2.4 HIFU与乳腺癌 HIFU技术具有定位准确、无创、疗效明显等特点，其应用在乳腺癌治疗上需要一定的增效剂，而GVs-E.coli为一种新型生物靶向性HIFU增效剂。研究提示利用对声学报告基因(ARG)进行基因工程改造，使其在大肠杆菌(E.coli)中成功表达，从而产生蛋白质纳米颗粒-气体囊泡(GV)，通过将细菌疗法与HIFU疗法相结合，在大肠杆菌中表达的 ARG 可以通过超声在体外和体内观察到。静脉注射后，含有GVs的大肠杆菌能特异性靶向肿瘤部位，在肿瘤微环境中连续定植，明显抑制肿瘤生长。同时，含有 GVs 的大肠杆菌作为空化核可以在体外和体内有效地协同 HIFU 治疗，细菌疗法与HIFU联合治疗可使肿瘤抑制率高达87%[29]。杨海燕[30]通过乳腺癌雌性BALB/c小鼠体外和体内实验来评价其 HIFU增效效果、联合HIFU治疗乳腺癌的疗效，结果提示GVs-E.coli具备如超声造影剂等含气结构能增强超声空化效应和热效应的作用，具有较好的安全性和特异性靶向肿瘤组织的能力。表达GVs的大肠杆菌能靶向定植于肿瘤组织，并且大肠杆菌体内表达的GVs在HIFU消融时可增强空化效应和热效应，达到增强HIFU消融肿瘤的效果。GVs-E.coli有作为一种新型生物靶向性HIFU增效剂的潜力，联合HIFU治疗乳腺癌能起到协同作用。在影像引导HIFU治疗上，一项研究评估MRI引导的高强度聚焦超声(MR-HIFU)消融在乳腺癌患者中使用专用乳房平台的安全性和可行性，MR-HIFU消融通过使用质子共振频移磁共振测温和一个专门为乳腺肿瘤消融设计的MR-HIFU系统进行，该研究对早期浸润性乳腺癌患者在手术切除前行部分肿瘤消融术。结果提示，10例女性患者行MR-HIFU治疗，所有患者均未见皮肤发红或烧伤，应用能量与温度升高之间没有相关性；有6例患者，观察到最大直径为3～11 mm的肿瘤坏死，且靶向位置的数量与肿瘤坏死的区域数量相等。在组织病理学检查中发现，应用能量和肿瘤坏死的大小之间存在良好的相关性。研究结论提示使用专用乳房系统进行MR-HIFU消融是安全的，组织病理学证实肿瘤坏死[31]，疗效满意。

3 小结与展望

目前热消融治疗是安全、有效的非手术治疗乳腺良性或恶性疾病的方法，是最大限度提高疗效和减少并发症发生的重要手段。但目前热消融仍存在许多不足和挑战，如在评估肿瘤大小、定位、能量的选择与治疗时间的确定、消融过程的实时监控、疗效判定以及并发症的处理等目前尚无统一共识[32]，多发良性病变的治疗还要考虑病灶大小、位置、病情特点和患者经济条件、需求等多种因素，而恶性病变的热消融治疗技术上是可行的，但缺少大样本、长期随访评估疗效的研究，关键点是如何保证治疗可以完全消融[33]。因此在进行热消融治疗之前，必须要进行合理的评估，来进一步确定选择何种热消融治疗的方法，同时评估远期疗效，安全性、成本、效益的平衡以及患者的生存、生活质量。