桥本脑病的研究进展*

郭永华 综述,徐安璟,陈 敏,谢孟桥,蒋奇慧,马依妍,洪 桢 审校

(1.乐山市人民医院神经内科，四川 乐山 614000；2.乐山市人民医院药剂科，四川 乐山 614000；3.四川省第五人民医院检验科，四川 成都 610041；4.四川大学华西医院神经内科，四川 成都 610041)

1966 年BRAIN等[1]首次描述了1 例甲状腺抗体升高患者反复出现无法解释的意识障碍、精神症状及卒中样发作。后来这种甲状腺抗体升高伴不明原因神经系统症状的脑病被称为桥本脑病。桥本脑病患者临床表现复杂多样，从轻微的认知障碍到癫痫持续状态均可能发生，辅助检查无特异性，是一种排他性诊断。因桥本脑病发病机制并不明确，实验室、影像学检查缺乏特异性，桥本脑病是否是一种独立疾病一直存在争议。现将桥本脑病患者的临床表现、特异性抗体、神经病理、鉴别诊断、命名、治疗等综述如下。

1 临床表现

桥本脑病是一种罕见且临床表现复杂多样的疾病，KOTHBAUER-MARGREITER等[2]按首发症状将桥本脑病大致分为2个类型：一类为反复卒中样发作的血管炎型，如偏瘫、失语、共济失调等，可伴轻微认知障碍；另一类以隐匿性、进行性痴呆及精神症状、癫痫发作、意识障碍为主要表现。2种类型临床表现重叠，均可发生癫痫、震颤、肌阵挛、昏迷等。MONTAGNA等[3]分析文献后指出，桥本脑病表现为非特异性脑病，以精神症状和意识状态改变为主，可出现震颤、头痛、短暂性失语、癫痫发作、意识改变、睡眠异常、肌阵挛、认知障碍、共济失调和癫痫持续状态、周围神经系统受累等多种神经系统表现。根据临床表现定义疾病非常困难。

桥本脑病在所有年龄组均可出现，最小的病例报道为2岁零10个月的女孩[3]，最大的病例见于86岁的女性[4]，年龄分布与自身免疫性甲状腺疾病相似[5]。桥本脑病患者大多发生于女性，男女比例与桥本甲状腺炎相似[6]。据文献报道，女性甲状腺抗体升高比例高于男性，桥本脑病多见于女性可能只是一种巧合[7]。因此，桥本脑病流行病学方面并无特异性。

2 实验室检查

2.1抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) TPOAb被认为是桥本脑病最具诊断价值的抗体，在桥本脑病中几乎100%出现。TPOAb从受损的甲状腺细胞中释放，直接作用于微粒体，既往也称为甲状腺微粒体抗体，其滴度水平可反映自身免疫性甲状腺炎患者淋巴细胞浸润严重程度，可能为出现脑病的诱因。但TPOAb在健康者，以及肌病、阿尔茨海默病、风湿性关节炎、胰岛素依赖糖尿病患者均可出现。据统计，在2 971名甲状腺功能正常的无神经系统疾病人群中20.5%出现TPOAb升高[7]。TPOAb能否作为桥本脑病特异性抗体值得探讨。

2.2甲状球蛋白抗体(TGAb) TGAb与甲状腺滤泡胶质中的甲状腺球蛋白结合,在绝大部分桥本脑病中出现，诊断价值不如TPOAb。在2 971名甲状腺功能正常的无神经系统疾病人群中有17.2%出现TGAb升高[7]。TGAb可能并非桥本脑病特异性抗体。

2.3抗α-烯醇酶抗体 FUJII等[8]发现，83.3%(5/6)的桥本脑病患者出现抗α-烯醇酶抗体，仅11.8%(2/17)的甲状腺炎患者出现抗α-烯醇酶抗体，其他健康者未发现这种抗体。因抗α-烯醇酶抗体在脑血管内皮和甲状腺中高表达，有学者认为，α-烯醇酶抗体可能是桥本脑病的特异性抗体[9]。但也有研究未能证实这些抗体存在于桥本脑病患者的血清中，且此种抗体在有自身免疫背景疾病如系统性红斑狼疮、白塞病、肠道炎性病变、风湿性动脉炎时也出现，是否为桥本脑病的特异性抗体仍存在争议[10]。

2.4抗神经元抗体 GINI等[10]应用免疫组学方法发现6例桥本脑病患者脑脊液免疫球蛋白G特异性识别二甲精氨酸酶和醛糖还原酶，而这2种酶广泛分布于内皮细胞、大脑神经元和血管中，推测这些酶的自身反应可能导致血管、神经元损伤，针对这2种酶的抗神经元抗体可能为桥本脑病的特异性抗体。但这种抗神经元抗体在桥本脑病中的作用尚有待于证实。

2.5脑脊液 桥本脑病患者脑脊液无特异性，可表现为细胞数正常、蛋白水平增高，偶尔可见寡克隆区带。FERRACCI等[11]在6例桥本脑病患者的脑脊液中发现了抗甲状腺抗体(如TGAb、TPOAb)和循环免疫复合物，但在21例对照组(复发缓解型多发性硬化6例、难治性头痛3例、疑似脑膜脑炎3例、周围神经病7例、急性发作性偏侧舞蹈症2例)患者脑脊液中未发现，认为甲状腺抗体和循环免疫复合物是鞘内合成的，其在急性或亚急性脑病患者脑脊液中的存在可能有助于诊断桥本脑病。但作者未将单纯桥本甲状腺炎且无脑病的患者设立为对照组,并不清楚该类患者脑脊液中是否存在甲状腺抗体。LAURENT等[12]搜索文献发现，桥本脑病患者脊液中TPOAb、TGAb均阳性者占53%(28/53)，TPOAb阳性者占19%(10/53)，TGAb阳性者占4%(2/53)，认为脑脊液中甲状腺抗体阳性可能是桥本脑病的证据。但因各个实验室试剂并不一致，脑脊液中甲状腺抗体无标准化检测方法，普通人群脑脊液甲状腺抗体的流行率并不清楚，因此，脑脊液中甲状腺抗体能否作为桥本脑病的特异性抗体尚需进一步进行对照研究。

2.6脑电图 CHONG等[13]总结了85例桥本脑病患者的脑电图,结果显示，98%的患者脑电图异常。SCHAUBLE等[14]总结了17 例桥本脑病患者的脑电图,除弥漫性慢波外,还可见癫痫波、三相波等,且脑电图随类固醇治疗、临床症状好转而改善。少数患者可出现类似于克雅氏病(CJD)的周期性三相波。

3 神经影像学检查

桥本脑病患者脑部影像学检查结果多样，CT、磁共振成像(MRI)既可以正常，也可以表现为脑萎缩、脑皮质异常、局灶性和弥散性脑白质异常、血管炎性改变等。正电子发射型计算机断层显像检查可以显示弥漫性或多灶性脑部代谢降低。低磁共振波谱分析提示炎性改变。桥本脑病患者的影像学检查通常不能提供直接证据，而是排除其他可能的神经系统疾病。

4 神经病理学

桥本脑病患者的病理资料很少，大多数为非特异性，可表现为脑实质内动静脉、毛细血管、脑膜血管周围尤其是以静脉为中心的淋巴细胞浸润及白质胶质细胞轻度增生。这些病理检查结果是否代表脑血管炎仍存在争议[15]，因为并无明确的血管破坏和透壁浸润的证据。

5 诊断标准

桥本脑病并无统一的诊断标准。1991年有学者认为，桥本脑病可能是由甲状腺疾病引起的一系列中枢神经系统综合征，提出遇到不能解释的急性或亚急性脑炎、反复卒中发作、肌阵挛和震颤、脑脊液蛋白升高、对激素有效者应考虑有“桥本脑病”的可能[16]。但有的学者认为，桥本脑病与甲状腺炎无必然联系[19]。1999 年PESCHEN-ROSIN等[17]提出的诊断标准应用最广，包括以下3点：(1)临床表现无特异性，出现复发性肌阵挛发作、全面性痫性发作、局灶性神经功能缺损或精神异常等；(2)辅助检查如脑电图和脑脊液异常可证实脑病的存在，脑MRI检查排除其他疾病；(3)抗甲状腺微粒体抗体增高。PESCHEN-ROSIN等[17]认为,若对激素反应良好则更加支持桥本脑病的诊断。而2016年GRAUS等[18]认为,对激素敏感不是诊断桥本脑病所必需的，此标准为目前最新的，包括以下6项：(1)脑病发作、肌阵挛、幻觉或中风样发作；(2)轻度或亚临床甲状腺疾病——通常为甲状腺功能减退；(3)脑MRI检查正常或非特异性异常；(4)TGAb、TPOAb阳性；(5)血清和脑脊液无特异性抗神经元抗体；(6)合理地排除其他原因。尽管诊断标准不断完善，但桥本脑病始终是一种排他性诊断，需与多种疾病鉴别。

6 鉴别诊断

6.1甲状腺功能异常引起的代谢性脑病 因BRAIN等[1]报道的第1例患者有桥本甲状腺炎，桥本脑病一度被认为与甲状腺炎有关。但MIJAJLOVIC等[19]发现，有些桥本脑病患者无甲状腺炎但具有脑病症状且甲状腺抗体水平升高，认为桥本脑病与甲状腺炎无必然联系。桥本脑病患者甲状腺功能可正常、升高、降低[13]。当患者有明显的甲状腺疾病症状或血清促甲状腺激素水平异常时需先排除甲状腺功能异常引起的代谢性脑病。此类脑病临床较少见，可以出现精神和认知障碍、癫痫发作、运动障碍等神经系统症状为首发表现[20]，易被误诊。

6.2新型自身免疫性脑炎 2007年DALMAU等[21]首次报道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎病例。随后此类抗细胞表面抗原抗体或抗突触蛋白抗体相关脑炎被不断发现，称为新型自身免疫性脑炎。这类脑炎对激素敏感，有特异性抗体和明确的发病机制，辅助检查无特异性，与桥本脑病有很多相似之处。不同之处在于某些新型自身免疫性脑炎具有特征性临床表现，且与特定肿瘤相关。如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎易发生于患卵巢畸胎瘤的年轻女性，出现精神行为异常、癫痫、肺通气功能不足等表现。抗电压门控钾离子通道脑炎可表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力障碍等，与胸腺癌和小细胞肺癌等联系密切。抗电压门控钾离子通道脑炎包括抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体脑炎和抗接触蛋白相关蛋白2抗体脑炎等亚型。抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体脑炎患者具有面-臂肌张力障碍、顽固性低钠血症等特征性表现，抗接触蛋白相关蛋白2抗体脑炎患者可表现为莫旺综合征。抗γ-氨基丁酸B型受体脑炎患者以严重且难治的癫痫为特点，与小细胞肺癌有关。已有新型自身免疫性脑炎伴甲状腺抗体升高的文献报道[22]，若对此类脑炎做出桥本脑病的诊断则可能延误对肿瘤的筛查。鉴于桥本脑病无明确的神经病理机制，且甲状腺抗体在健康者和有免疫背景人群中广泛存在，并不具有特异性，不建议对同时存在明确自身免疫脑炎抗体且甲状腺抗体升高的脑病患者诊断为桥本脑病。

6.3CJD 其表现为快速进展性痴呆、精神症状和肌阵挛、癫痫、锥体系、锥体外系等症状。典型者脑电图表现呈周期性三相波，颅脑MRI检查有皮质区飘带征、基底节区T2WI高信号，脑脊液14-3-3蛋白阳性。但这些检查并不具有特异性，最终确诊需依靠脑组织活检。CJD无有效的治疗方法，患者预后不良。GAUTHIER等[23]报道了1例疑似CJD患者，按桥本脑病治疗后好转。因此，对疑似CJD伴甲状腺抗体升高患者可试用激素治疗。

6.4病毒性脑炎 因脑脊液病毒聚合酶链反应检测并未广泛用于临床，故病毒性脑炎有时难以与桥本脑病鉴别。特别是对激素敏感的单纯疱疹病毒性脑炎患者与桥本脑病类似，可有意识障碍、精神行为异常、癫痫等临床表现，辅助检查脑脊液细胞数轻度升高、糖和氯化物基本正常，脑电图可见颞区为主的弥漫性慢波，颅脑MRI检查显示额、颞叶炎性病灶。不同的是单纯疱疹病毒性脑炎患者一般有口唇和生殖道疱疹史，起病急，常有发热等全身感染中毒症状，脑脊液二代测序、聚合酶链反应检测病毒可提供鉴别诊断依据。

7 桥本脑病的命名

因桥本脑病的实验室和神经影像学检查并不具有特异性，甲状腺抗体虽为桥本脑病的特征性抗体，但甲状腺抗体同时在健康者和有自身免疫背景人群中存在，且桥本脑病的发病机制不明确，病理学并不统一，目前对桥本脑病的诊断尚存在争议。人们试图用其他命名来解释甲状腺抗体升高的脑病。目前的命名有桥本氏甲状腺炎相关的脑病、非血管炎性自身免疫性脑膜脑炎(病)[24]、自身免疫性甲状腺炎伴发的激素反应性脑病[25]等；各种命名有其局限性。桥本氏甲状腺炎相关的脑病认为桥本脑病为桥本氏甲状腺炎引起的脑病，但并非所有甲状腺抗体升高的脑病均有桥本甲状腺炎[19]，此命名似乎不太全面。非血管炎性自身免疫性脑膜脑炎(病)认为桥本脑病是一种与自身免疫相关的、非血管炎性脑病，但这个命名包括一大类含有自身免疫性疾病背景的疾病，并不局限于甲状腺抗体升高的脑病，似乎也不太确切。而文献报道的桥本脑病中也有对激素不敏感的病例[19]；自身免疫性甲状腺炎伴发的激素反应性脑病的命名也无法概括桥本脑病的所有特征。对桥本脑病命名的不确定实质是对桥本脑病是否是一种独立疾病的争议。

8 桥本脑病的治疗

桥本脑病的治疗包括甲状腺激素和免疫抑制治疗。甲状腺激素治疗仅在甲状腺功能减退患者中推荐使用。免疫抑制治疗包括激素、其他免疫抑制剂、丙种球蛋白、血浆置换等。支持者认为，桥本脑病对免疫抑制有效，证明桥本脑病为一种自身免疫性脑病。但新型自身免疫脑炎也对免疫抑制治疗有效，并非桥本脑病所特有。

8.1激素 桥本脑病对激素敏感一度被认为是桥本脑病独立存在的重要证据[25]。常用的治疗方案为静脉注射甲基泼尼松龙500～1 000 mg，5 d后改为口服强的松1～2 mg/(kg·d)，各个文献对维持疗程并不统一[3]，建议根据患者症状个体化治疗。但有研究发现,仅约50%的桥本脑病患者糖皮质激素治疗效果显著[19]，还有未给予激素治疗而临床症状好转的病例，而且激素治疗的效果与血清抗甲状腺抗体水平无关。因此，2016 年GRAUS等[18]并未将对激素反应好纳入诊断标准中。有研究认为，甲状腺抗体水平与桥本脑病患者病程存在一定的关系，甲状腺抗体水平会随症状改善而降低，在复发时会升高，血清甲状腺抗体转为正常可作为停用激素的指征[26]。但其他研究认为，甲状腺抗体水平(血清和脑脊液)与疾病活动无关，症状类型和疾病严重程度也无关[19,27]。激素对甲状腺抗体血清水平的影响仍存在争议，TPOAb在体内可长期存在，以血清TPOAb是否下降作为停用激素的指征不太可能有用。

8.2其他免疫疗法 对糖皮质激素治疗无效或激素减量时复发的患者可加用其他免疫调节剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸、羟基氯喹和利妥昔单抗。因无随机对照试验，目前，对上述免疫抑制剂的使用只见于个案报道，尚无统一的剂量和疗程推荐。

8.3免疫球蛋白和血浆置换 对耐药或复发患者二线治疗方案推荐使用免疫球蛋白或血浆置换。免疫球蛋白的使用方法为2 mg/(kg·d)，治疗5 d为1个疗程，根据患者情况使用1个至多个疗程。目前，仅有文献报道了11例桥本脑病患者使用血浆置换[3]。针对血浆置换的疗程、血浆使用量、使用后效果评价等因样本量少，目前尚无统一的标准，尚需进一步研究。

综上所述，桥本脑病是一种临床表现变化多样的神经、精神综合征，并无特异性辅助检查方法，其发病机制、诊治均尚需进一步研究。桥本脑病是否是一种独立疾病尚存在争议，故在诊断桥本脑病前需严格排除其他疾病，以免误诊。