全麻药物的神经作用机制研究

陈钢 王宏伟

全麻药物是一种重要的临床治疗和辅助药物，广泛应用于各种医疗过程。据报道，全世界每年有超过3亿人在各种情况下接受全麻[1]。全麻药物主要作用于中枢神经系统，会产生许多临床干预所需的行为改变，包括遗忘、意识消失、镇痛和静止。了解全麻药物的神经作用机制对于合理选择麻醉药物、提高麻醉效果是非常必要的，也有助于临床医师从最大程度上保留麻醉药物临床所需的药理作用，并减轻药物的不良反应和潜在的神经毒性。实施的全麻从首例开始到现在已经有一百七十多年的历史，尽管已有许多研究揭示了全麻药物可能的作用机制，但至今仍没有一个确切而全面的理论。本文将对目前临床常用全麻药物可能的细胞分子机制、神经网络回路机制以及对脑血流和代谢的影响等方面研究作一述评，为临床麻醉工作以及全麻机制的探索提供参考。

1 全麻药物的细胞分子机制

1.1 脂质理论 几乎所有的全麻药物都是高脂溶性的，因此在机制研究的早期阶段，有学者认为神经元的脂质细胞膜可能是全麻药物的作用部位，全麻药物通过干扰细胞膜产生麻醉作用[2-3]。然而，全麻药物对脂质双分子层的影响很小，却有显著干扰各种分子靶点的作用[4-5]。全麻药物作用涉及特定的神经基质或分子靶点，尤其是大脑和脊髓中的配体和电压门控离子通道[6]。因此，确定中枢神经系统中全麻药物的分子和药理学靶点对于阐明麻醉作用机制至关重要，这也成为日后该领域的研究重点。

1.2 γ-氨基丁酸（GABA）受体激动 GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。中枢神经系统中有两种类型的GABA受体：γ-氨基丁酸A型受体（GABAA-receptor,GABAAR）和γ-氨基丁酸B型受体（GABAB-receptor,GABABR）。GABAAR是大脑中主要的抑制性受体，在近三分之一的突触中表达。GABAAR的激活引起顺应性变化，通过诱导细胞膜上的阴离子通道开放，氯离子向内移动，导致细胞膜超极化和信号传递的抑制，从而导致神经抑制效应[7]。GABAAR主要分布在皮质、丘脑、纹状体和脑干等部位，参与调节全麻的3个主要成分：催眠、脊髓反射抑制和遗忘。全麻药物结合GABA不同亚受体，增强中枢神经系统内GABAAR的抑制活性。GABAAR在现代麻醉实践中起着核心作用。异丙酚、依托咪酯、硫喷妥钠、苯二氮类、异氟醚、七氟醚和地氟醚等都可以激动GABAAR，发挥全麻作用[8]。最近有研究已经确定GABAAR是大多数现代静脉麻醉药物的主要受体，如丙泊酚和依托咪酯[9]。丙泊酚能增强GABAAR上GABA的活性，并且可以直接激活GABA受体功能。临床浓度的依托咪酯可减缓由突触GABAAR介导的抑制性突触后电流衰减，延长突触后抑制，降低神经元回路的频率响应[2]。

1.3 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗 NMDA受体是兴奋性神经递质谷氨酸的主要突触后离子受体，该受体调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等，在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，并且对神经元回路的形成起着关键作用[10]。氯胺酮的主要分子靶点是NMDA受体，通过在谷氨酸或甘氨酸位点以外的位置进行非竞争性结合来阻断NMDA受体，抑制NMDA介导的谷氨酸能输入，最终导致患者的无意识状态[7]。此外，异氟醚、氙气等可以通过竞争性抑制NMDA受体的甘氨酸位点来抑制NMDA受体的活性[11]。

1.4 双孔钾离子通道 长期以来，全麻药物开放钾离子通道被认为是一种重要的潜在机制，钾离子通道可以介导挥发性麻醉药物的一些作用。哺乳动物的钾离子通道被挥发性麻醉药物激活的证据表明，钾离子通道是潜在的关键分子靶点。双孔钾离子通道家族的 5个成员（TREK1、TREK2、TASK1、TASK3和TRESK）可被挥发性全麻药物直接激活[12]。麻醉激活双孔钾离子通道后通过超极化膜或增加膜电导来抑制神经元活动，从而减少兴奋性电流的影响[13-14]，发挥全麻药物的作用。

1.5 阿片受体激动 阿片类药物可分为3类：天然（吗啡、可待因、罂粟碱）、合成（美沙酮、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼）和半合成（氢吗啡酮）。这些药物被广泛用于术中镇痛和治疗术后疼痛，并作为辅助手段在全麻期间维持患者的无意识状态。阿片类药物作用于周围神经元和上行投射神经元中的阿片受体，通过降低电压门控钙通道的电导和打开向内整流的钾通道，破坏伤害性感受回路中的信息传递。阿片受体的激活对痛觉信息的传递有两个主要作用：阻断脊髓的传入痛觉输入和增强从导水管周围灰质水平开始对痛觉输入的下行抑制，这两种作用可以减少大脑对痛觉信息的处理[15]。此外，阿片类药物的抗胆碱能作用可以降低乙酰胆碱浓度，减少胆碱能信号传递，抑制脑干的胆碱能回路，产生镇静作用，从而抑制觉醒[16]。

1.6 α2肾上腺素能受体激动 右美托咪定是一种α2肾上腺素受体激动剂，对α2受体有高度选择性，具有镇静、抗焦虑、抗交感神经和镇痛作用。右美托咪定能够激活蓝斑中央突触前和突触后α2受体发挥其催眠作用，通过与G蛋白偶联受体的结合，允许钾离子外流并抑制电压敏感的钙通道，神经元的超极化会使去甲肾上腺素释放减少，从而诱导一种类似于自然睡眠的无意识状态[17]。

2 全麻药物的神经网络回路机制

目前在分子水平上的研究只能确定相对有限的全麻药物靶点，无法实现在神经网络上的交互。越来越多的研究指出分子水平上的特异性可以扩展到神经网络水平上的特异性[13，18-19]。麻醉诱导的无意识状态和自然睡眠之间的明显相似性在很大程度上是由丘脑失活引起的，丘脑失活会导致类似的皮层抑制模式。对这种丘脑失活有几种可能的解释，包括对皮层神经元的直接作用、对丘脑皮质系统的抑制、对觉醒回路的抑制和对睡眠回路的增强[13]。对全麻药物的神经网络和回路机制的研究已成为当前的一个研究热点。

2.1 干扰皮质和丘脑 全麻药物会减少大脑皮层的神经元自发放电，并导致皮层振荡活动的减慢，即麻醉药物可以通过对大脑皮层产生干扰起到麻醉作用[20]。异氟醚、安氟醚、氟醚、丙泊酚、戊巴比妥和氯胺酮都被证明能抑制皮质神经元的自发动作电位。其中异氟醚可降低兴奋性突触电位的幅值，而氯胺酮可优先抑制GABA能中间神经元上的NMDA受体，解除锥体神经元的抑制而产生兴奋症状[21-22]。

在麻醉诱导期间（丙泊酚或七氟醚），研究人员通过刺激电极（靠近丘脑的电接触点）记录皮层脑电图。当患者意识丧失时，首先观察到皮质脑电图发生明显变化，大约10 min后丘脑脑电图发生变化。这一观察结果表明，麻醉药物首先“关闭”皮层，然后“关闭”丘脑，并在大脑皮层麻醉时产生意识丧失[7]。全麻药物的皮质作用可能指向一种产生麻醉诱导的无意识共同机制。丙泊酚、氯胺酮和七氟醚尽管影响不同的分子靶点，但都减少了额叶到顶叶的大脑交流[21]。

2.2 影响丘脑皮质回路连接，默认模式网络连通性降低 丘脑负责向皮层发送和接收从皮层发送的信息，在大脑皮层的各个区域之间传输信息，并且参与调节跨皮层的分布式信息处理[23-24]。丘脑对觉醒调节非常重要，有研究指出，全麻药物对丘脑-皮质系统（丘脑-皮质、丘脑-网状皮质和皮质-丘脑网络相互作用）活动的抑制导致麻醉诱导的无意识[25]。动物的电生理研究也表明，全麻药物能够影响丘脑皮质信号传导[7]。而有研究表明，丘脑皮质连通性的中断，以及从外周到皮质的信息传递的中断，可能是麻醉过程中一个共同特征[13]。

大脑的默认模式网络是指大脑在无刺激的静息状态下仍持续自发进行着某些功能活动的脑区所构成的网络，主要由位于大脑的内侧和外侧顶叶、内侧前额叶以及内侧和外侧颞叶的皮质区域组成。对大脑这种内在活动的研究，通常被称为静息状态研究，已经在人类大脑健康和疾病的研究中发挥了重要作用[26]。有研究发现，某些增强抑制性神经传递的全麻药物，如七氟烷和丙泊酚，全麻期间会降低默认模式网络的活动与网络间的连通性[27]。

2.3 影响与睡眠相关的神经回路 全麻最显著的特点是可逆性意识丧失。事实上，只有两种方法能可逆地改变自然界生物的意识：一种是自然睡眠，另一种是全麻。这两个过程在行为和脑电图模式方面有许多相似之处。越来越多研究发现，与睡眠觉醒相关的通路参与了全麻期间发生的意识改变[28]。

自然睡眠和全麻之间最显著的脑电图特征是存在类似的缓慢δ波，这种慢波可以被右美托咪定、丙泊酚和其他全麻药物诱发出现[29-30]。随着神经科学技术的进展，如光遗传学和化学遗传学，学者们能够对麻醉和睡眠的神经回路机制进行详细研究。最近，一种追踪、定位和刺激特定神经群体的新技术已经可以定位特定行为相关的大脑位点，如位于下丘脑的“麻醉激活神经元（anesthesia-activated neurons,AANs）”。这些AANs不仅被一系列麻醉药物激活，而且它们的激活也促进了慢波睡眠[31]。这些相似的脑电特征出现在麻醉和睡眠期间，表明一些全麻药物会汇聚到睡眠活跃的神经回路上，从而诱发无意识状态[21]。深入了解全麻和睡眠的神经回路，进一步提高对复杂现象下神经回路的认识，有助于改进围术期控制唤醒状态的方法。

3 全麻对脑血流与代谢的影响

几乎所有全麻药物都会以剂量依赖性的方式降低整体脑代谢，但对整体脑血流有不同的影响。静脉全麻药物可以降低脑血流，但氯胺酮是唯一可以增加脑血流和脑代谢的静脉全麻药物。所有吸入全麻药物均有不同程度脑血管扩张作用，使脑血流量增加。丙泊酚会使大脑各区域的脑代谢降低30%～70%，每个脑区的整体代谢抑制与GABA能受体的区域密度相关：GABA受体密度较高的脑区在表现出较强的降低脑代谢作用。丙泊酚降低整体脑血流量，内侧丘脑、楔部、楔前叶、后扣带回和眶额皮质区域的脑血流量大幅降低，而这些区域与觉醒和联想功能有关[7]。巴比妥类药物是目前已知对脑代谢抑制作用最强的麻醉药，它甚至在意识消失之前就可以使脑代谢率明显降低。右美托咪定可以直接作用于α2受体，使大脑平滑肌血管收缩从而降低脑血流量[32]。绝大多数全麻药物都会使大脑的代谢降低，这种生理上的影响有助于抑制麻醉期间的大脑活动，对其主要的麻醉作用起到一定的辅助作用。

4 展望

从早期Meyer-Overton法则认为全麻药物溶于细胞的脂质膜从而改变了细胞活性最终导致麻醉，到近几十年来被广泛认可和研究的分子通道机制，即全麻药物通过作用于一些受体、离子通道以及神经递质受体来达到麻醉效果，再到近几年更多的从大脑整体功能连接、神经网络模式和睡眠觉醒相关的神经回路等方面对全麻药物作用机制的探索，有关全麻药物作用机制的研究越来越完整和全面，同时脑功能影像、体外电生理、光遗传学、化学遗传学等技术的改进与创新也为全麻药物作用机制的研究提供了技术支持。目前关于全麻药物的作用机制还未有一个明确的、系统的定论，仍需要不断地创新与发展。

（本文由浙江省医学会推荐）