超声衰减系数成像定量评估肝脂肪变性的应用进展

黄 菊 综述，甘伦胜 审校，易文霞

(重庆市渝北区中医院超声科，重庆 401120)

健康人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量为肝重量的3%～5%，如果肝内脂肪超过肝重量的5%或在组织学上肝细胞有50%以上脂肪变性时，就称为脂肪肝[1]。全世界范围内约有十亿多人受其影响，如果在早期没有采取有效预防措施，脂肪肝则可能会发展为肝硬化甚至死亡。而早期个性化的健康干预可以有效干预非酒精性脂肪肝患者的肝功能及血脂水平，改善预后[2-3]。当前用于检测肝脂肪变性的“金标准”是肝活检，然而，其作为有创性检查并不能被广泛推广。影像学检查是诊断肝脂肪变性最合适的非侵入性方法，基于磁共振成像的检测方法已被证明能准确量化肝脂肪变性，但是磁共振检查(MRI)技术昂贵，不容易推广[4-6]。基于超声的定量成像技术目前运用越来越广泛，MACHADO等[7]认为超声定量技术有更加广阔的前景和临床应用价值。目前，受较多认可的将超声衰减特性运用于临床的专利产品是由法国Echosens公司开发，即瞬时弹性记录仪 (FibroScan)[8]，其主要功能是利用剪切波定量评估肝纤维化程度，此外其还能通过固定基波频率测量受控衰减参数(CAP)以评估肝脂肪变性。现有研究表明，CAP值会随着肝脂肪变性程度的加重而增加，但其不足是没有成像功能，不能有效避开肝脏内大血管，且诸多研究证实体重指数(BMI)、腹型肥胖、血脂等易干扰CAP准确性[9-12]。实时剪切波成像作为一种可视化评估肝纤维化的技术也被用于肝脂肪变性的评估中。汪惠鹏等[13]研究发现，脂肪肝患者肝杨氏模量值明显低于健康成人，差异有统计学意义(P<0.05)，轻度脂肪肝与重度脂肪肝间的杨氏模量值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而其他组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明该技术对于脂肪含量相差不大时的区分能力有限。近年来，有人提出了一种定量评估肝脂肪变性的新技术，即是将超声衰减参数与二维超声成像相结合，对超声衰减系数值进行彩色编码形成图像。与传统灰阶和弹性成像原理不同，该方法的好处是检查区域可视化，具备自动避开检查区域内血管和肝内胆管等结构的功能，最大限度保证测量的准确性。本文就该技术的应用进展综述如下。

1 超声衰减系数评估肝脂肪变性的原理和操作方法

超声波是一种机械波，在人体组织的传播过程中，因为小界面散射、大界面反射、声束的扩散及软组织对超声能量的吸收等，造成了超声的衰减。脂肪作为一种声衰减介质，超声波在脂肪肝内的传播会产生衰减，且肝脏中脂肪组织比例越大，超声衰减就越高。声衰减量与超声波传播过程中产生的衰减系数呈函数关系。目前，文献报道较常用的有3种算法得到超声衰减参数，(1)佳能公司推出的超声衰减系数成像(ATI)，其原理是利用基波在不同组织中传播的衰减不同，采用单频率法计算原始的真实回波强度减小的斜率，计算得到衰减系数[dB/(cm·MHz)]，其不能完全消除检查路径上较大的血管和肝内胆管对超声衰减系数的影响。(2)日立公司采用的双频率振幅差算法进行声衰减测量得出超声衰减系数的技术(ATT)，其根据接收到的2个相互影响信号之间的差异来计算衰减系数，相比单频率法的优势在于其能够消除沿传播路径的结构(如微血管系统)对声强变化的影响。(3)通用公司研发的超声引导的衰减参数技术(UGAP)，其是对固定基波射频信号(4.0 MHz)的补偿参数[0.44 dB/(cm·MHz)]计算信号衰减的斜率即超声衰减系数。

以上3种算法的基波超声衰减系数测量，均要求患者空腹，采取仰卧位，右手上举置于头后侧，最大限度地扩展肋间隙，检测区域选择肝右前叶下段，避开大血管等结构，操作时保持探头与检查对象皮肤表面垂直，嘱检查对象屏气3～5 s时检测[14-16]。

2 超声衰减系数在肝脂肪变性中的诊断价值

2.1ATI技术评估肝脂肪变性的诊断价值 TADA等[17]纳入148例慢性肝病患者的研究中，根据肝穿刺活检结果，肝脂肪变性可分成四级，S0：<5%,S1：5%～<34%，S2：34%～<67%,S3：≥67%，发现S0、S1、S2和S3的超声衰减系数均值分别为0.60、0.64、0.78、0.86 dB/(cm·MHz)。在大于或等于S1研究组中，以0.66 dB/(cm·MHz)为截断值，受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AU)为0.85[95%可信区间(95%CI)：0.72～0.88)]，敏感度和特异度分别为67.8%、87.6%；≥S2研究组中，以0.67 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.91(95%CI：0.84～0.97)，敏感度和特异度分别为92.0%、83.7%；≥S3研究组中，以0.68 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.91(95%CI：0.82～0.99)，敏感度和特异度分别为100.0%、75.2%。BAE等[18]在对108例研究对象进行前瞻性研究发现，取截断值范围为0.635～0.745 dB/(cm·MHz)时，超声衰减系数值ROC下AU为0.843～0.926，敏感度和特异度分别为74.5%～100%、77.4%～82.8%。HSU等[19]在对28例肝病患者的研究中发现，超声衰减系数截断值取0.69 dB/(cm·MHz)，对诊断大于或等于S1的ROC下AU为0.97(95%CI：0.83～1.00)，敏感度和特异度分别为100%、83%；取截断值为0.78 dB/(cm·MHz)，诊断大于或等于S2的ROC下AU为0.99(95%CI：0.86～1.00)，敏感度和特异度分别为100%、90%；取截断值为0.82 dB/(cm·MHz)，诊断等于S3的ROC下AU为0.97(95%CI：0.82～1.00),敏感度和特异度分别为100%、85%。这些研究提示超声衰减系数值随着肝脂肪变性程度增加而显著增加，且超声衰减系数在诊断中、重度肝脂肪变性中具有良好的敏感度和特异度。当取截断值大于0.66 dB/(cm·MHz)时，则认为该患者具有大于或等于S1级的肝脂肪变性[19]。

在国内，多位研究者利用灰度超声将肝脂肪变性分级后与超声衰减系数进行研究。张姝嫔等[20]对110例非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的研究中发现超声衰减系数均值为 (0.82±0.12)dB/(cm·MHz)，明显高于健康对照组的(0.52±0.04)dB/(cm·MHz)，轻度、中度、重度NAFLD各亚组间的超声衰减系数均值分别为(0.69±0.05)、(0.81±0.06)、(0.95±0.07)dB/(cm·MHz)，各组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，超声衰减系数值与灰度超声诊断肝脂肪变性呈正相关(r=0.837，P<0.05)。朱桂新等[21]纳入了102例NAFLD患者的研究发现，轻度、中度、重度脂肪肝的超声衰减系数均值分别为(0.68±0.47)、(0.80±0.40)、(0.89±0.03)dB/(cm·MHz)，健康对照组为(0.58±0.03)dB/(cm·MHz)，与张姝嫔等[20]的研究结果相同，这提示超声衰减系数值与NAFLD患者的肝脂肪变性程度有较好的相关性。

韩国的一项前瞻性研究评估了ATT检测肝脂肪变性的观察者内部和观察者间的一致性。YOO[22]等纳入疑似肝脂肪变性患者143例的研究发现，超声衰减系数值的观察者组内相关系数(ICC)为0.929(95%CI：0.901～0.949)，变异系数为7.1%。观察者间ICC为0.792(95%CI：0.549～0.916)。尽管该研究没有进行病理学验证，但超声衰减系数在观察者内和观察者间评估肝脂肪变性中均表现出很高的可重复性。

FERRAIOLI 等[23]通过将ATI技术的超声衰减系数与CAP的结果进行比较，并使用MRI的质子密度脂肪分数(PDFF)作为参考标准的研究发现，超声衰减系数与PDFF有很高的相关性(r=0.81,P<0.000 1)，而CAP与PDFF和超声衰减系数均具有相关性 (r=0.65,P<0.000 1 和r=0.61,P<0.001)，该研究者认为在评估大于或等于S1的肝脂肪变性中，ATI技术比CAP的诊断价值表现得更好。

2.2ATT评估肝脂肪变性的诊断价值 ATT在肝脂肪变性中的研究目前较少，日本TAMAKI 等[24]开展的一项多中心临床试验中，共纳入了351例不同病因的慢性肝病患者，他们在同一天内接受ATT检查，以及肝组织活检检查，研究发现S0、S1、S2、S3的超声衰减系数值中位数分别为0.55、0.63、0.69、0.85 dB/(cm·MHz)，其随着脂肪变性等级的增加而增加(P<0.001)，S0与S1之间(P<0.001)和S2与S3之间(P<0.001)有显著差异，但S1与S2之间无显著差异(P=0.44)，超声衰减系数值和组织病理学确定的脂肪面积和脂肪变性程度有显著的相关性(r=0.50，P<0.001)。CERIT等[15]纳入98例对象研究超声衰减系数值与肝脂肪变性CT检查参数(肝衰减指数、肝脾衰减比和肝衰减值)、BMI之间的相关性，结果显示超声衰减系数值与肝衰减指数(r=-0.571、P<0.001)、肝脾衰减比(r=-0.532、P<0.001)和肝衰减值(r=-0.500、P<0.001)呈负相关，超声衰减系数与BMI(r=0.330，P=0.001)和谷丙转氨酶(r=0.230，P=0.03)呈正相关。CT相关参数可将肝脂肪变性严重程度分成正常、轻度、轻-中度、中-重度[25]。轻-中度研究组中，以0.595 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.830，敏感度和特异度分别为72%、73%；中-中度研究组中，以0.665 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.935，敏感度和特异度分别为100.0%、90.0%；肥胖对象(BMI≥25 kg/m2)轻-中度研究组中，以0.595 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.951，敏感度和特异度分别为93%、80%；中-重度研究组中，以0.66 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.881，敏感度和特异度分别为100.0%、81.0%。这两项研究提示了ATT评价各级肝脂肪变性具有良好的敏感度和特异度。

2.3UGAP评估肝脂肪变性的诊断价值 UGAP在目前的研究中同样较少。FUJIWARA等[26]在纳入了163例慢性肝病患者的研究中发现，S0、S1、S2和S3级肝脂肪变性的超声衰减系数中位数分别为0.485、0.560、0.660、0.720 dB/(MHz·cm)，超声衰减系数值随着脂肪变性等级的增加而增加(r=0.777，P<0.001)。观察者内ICC为0.86(95%CI：0.81～0.90)，观察者间ICC为0.84(95%CI：0.78～0.88)，这表明了超声衰减系数在肝脂肪变性中具有较高的一致性与准确性。该研究还发现在大于或等于S1研究组中，以0.53 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.900(95%CI：0.834～0.967)，敏感度和特异度分别为81.2%、87.1%；≥S2研究组中，以0.60 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.950(95%CI：0.894～0.993)，敏感度和特异度分别为85.7%、81.5%；≥S3研究组中，以0.65 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.959(95%CI：0.920～0.999)，敏感度和特异度分别为80.4%、93.3%。TADA等[16]对除乙型和丙型肝炎以外的126例慢性肝病患者的研究发现，超声衰减系数值与PDFF有较好的相关性(r=0.746,P<0.001)，所有不同程度肝脂肪变性的研究对象依据PDFF分级分为S1、S2、S3，在大于或等于S1研究组中，以0.603 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.922(95%CI：0.870～0.973)，敏感度和特异度分别为85.5%、88.5%；≥S2研究组中，以0.694 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.874(95%CI：0.814～0.934)，敏感度和特异度分别为82.7%、81.1%；在等于S3研究组中，以0.694 dB/(cm·MHz)为截断值，ROC下AU为0.892(95%CI：0.835～0.949)，敏感度和特异度分别为96.7%、70.8%。BENDE等[27]纳入179例脂肪肝患者的研究发现，超声衰减系数值与CAP有很好的相关性(r=0.73,P=0.000 1)。这些研究都显示出超声衰减系数对各级肝脂肪变性有良好的敏感度和特异度。

综上所述，3种不同方式计算的超声衰减系数在无创评估肝脂肪变性时均表现出很好的诊断价值，国内外研究结果证明其具有良好的一致性和可重复性，具有极大的临床应用价值和推广潜力。且其依附于常规超声诊断系统，在进行肝脏形态学和弹性值等评估的同时可以对肝超声衰减系数进行检测，有助于降低慢性肝病患者的诊断成本和提高效率。

3 超声衰减系数的影响因素及其局限性

肝脂肪变性是超声衰减系数的独立影响因素[17,23,26]。现有的研究表明，BMI、肝病种类、肝纤维化程度、肝内炎性因子等对超声衰减系数值均无明显影响。

但到目前为止，衰减系数在肝脂肪变性中的研究还比较少，缺乏统一的分级标准及评估肝脂肪变性的临界值。

4 小 结

全球范围内各种原因引起的肝脂肪变性均有较高的发病率，由于起病隐匿，大多数患者在出现肝功能严重损伤或发展为肝硬化之前均无明显症状，不能引起患者的重视而可能延误诊疗和早期干预治疗。早期发现有临床意义的脂肪肝，患者采取积极有效的干预措施可延缓或扭转疾病的进展[2]。目前，国内外对超声衰减系数评估脂肪肝进展程度的研究，均已证实该技术具有较高的临床应用价值和广阔的前景。但由于总体研究少、病种相对单一、缺乏多中心大样本量的研究，缺乏对研究对象的肝脂肪变性超声衰减系数较长时间的动态观测，缺乏统一的分级标准、临界值等，导致ATI技术是否能够得到临床广泛推广及患者能否长期获益尚不明确。但经过技术的进步和样本量的积累，相信不久的将来这些问题将得到解决。此外，未来还应注重不同算法间诊断能力的比较及相关影响因素的研究。