先天性肝囊肿的治疗现状及研究进展

廖朝兴 综述，李跃华 审校，龚建平△

(1.重庆西南铝医院普外科，重庆 401326;2.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010)

先天性肝囊肿主要包括单纯性肝囊肿及多囊性肝病，多见于女性，其发病机制尚未明确，目前主流认为单纯性肝囊肿的发生可能是非遗传性先天性胆管畸形引起的，而多囊性肝病是一种以存在大量肝囊肿(通常大于20个)为特征的遗传疾病[1]。随着影像学检查及健康体检普及，先天性肝囊肿的检出率逐年递增，对于需要干预的单纯性肝囊肿可采取开窗引流、穿刺引流、硬化剂注射等治疗方式；对于有症状的多囊性肝病可采取开窗引流、抽吸、切除、肝移植、靶向抑制剂等治疗方式[2]。随着近年来对先天性肝囊肿的发病机制及大量临床病例的研究，先天性肝囊肿的治疗方案有了新的共识及进展。

1 单纯性肝囊肿

单纯性肝囊肿的发病机制目前尚不明确，且对于单纯性肝囊肿的治疗尚未形成统一共识。但是主流认为单纯性肝囊肿并不具有恶变倾向，目前主张直径小于4 cm且无症状的患者可随访观察，对于囊肿体积较大或者出现压迫症状或伴随出血、感染等并发症的患者，可根据囊肿的部位、性质、年龄等因素采取穿刺引流、硬化剂注射、开腹手术及腹腔镜手术等治疗方式。

1.1肝囊肿开窗引流 肝囊肿开窗引流可分为开腹手术及腹腔镜手术2种方式，随着近年来微创手术的发展，腹腔镜肝囊肿开窗引流因其创伤小、疗效稳定、复发率低、恢复快等优势已经逐渐取代开腹手术成为首选的手术方式。腹腔镜肝囊肿开窗引流最佳适用于既往未进行过腹部手术，并且囊肿巨大，有压迫症状的、位于肝脏表面的、不伴有囊内出血及囊腔不与胆管相通的单纯性肝囊肿患者，术中广泛切除囊肿壁可取得较好的效果，术后复发率为0～20%，术后常见并发症有胆瘘、出血等，发生率为0～25%[3]。近年有研究表明，术中尽可能完整切除囊肿壁，或者采用氩氦刀或双极电凝尽可能彻底烧灼囊壁可有效预防囊肿复发，但其安全性及远期疗效有待进一步研究[4]。术中囊肿开窗引流后，将带蒂大网膜覆盖残余囊腔可显著降低肝囊肿术后复发率，但术后增加了因广泛粘连形成轻度胃肠道功能障碍的发生率；对于位于Ⅳ、Ⅶ、Ⅷ肝节段难以使用带蒂大网膜覆盖的单发肝囊肿，术中囊肿开窗引流后，使用聚桂醇等硬化剂注入囊腔也可显著降低术后复发率[5]。

1.2抽吸硬化治疗 抽吸硬化治疗目前作为单纯性肝囊肿的一线治疗方案尚有争议，主要认为其具有相对较高的术后复发率，其优势在于创伤小、可反复多次进行。抽吸硬化治疗主要有超声引导下经皮穿刺及超声内镜(EUS)穿刺2种途径，对于右肝巨大囊肿，可优先选用超声引导下经皮穿刺行抽吸硬化治疗，对于左肝及肝尾状叶多发性相对体积较小的肝囊肿可优先选用EUS穿刺行抽吸硬化治疗[6]。常用的硬化剂包括乙醇、聚多醇、盐酸米诺环素、四环素等，其中乙醇最为常用，其具有价格便宜、治疗效果明显的优势，但研究表明聚多醇具有和乙醇相当的疗效及更为可靠的安全性[7]。盐酸米诺环素也是一种安全有效的硬化剂被广泛使用[8]。对于抽吸硬化治疗，囊肿直径缩小并不能反映吸入性硬化治疗的成功，而用多囊肝病问卷(PLD-Q)测量的症状可以作为一个可靠的结果衡量指标[9]。而肝囊肿伴随囊内出血常常预示着抽吸硬化治疗疗效不佳，可适当增加硬化剂剂量以达到预期的治疗效果[10]。研究表明，抽吸硬化治疗拥有不低于开窗引流手术的治疗效果，且术后并发症发生率较低，但仍需要大量研究数据及长期随访证明其长期疗效[11-12]。

1.3肝囊肿切除术 肝囊肿切除术也可分为开放手术及腹腔镜手术2种方式，其具有极低的术后复发率，但因为单纯性肝囊肿被认为是无恶变倾向的良性肝疾病，且肝囊肿切除常常伴有部分肝组织切除，创伤较大，术后并发症较为严重，并不作为常规单纯性肝囊肿治疗手段[3]。目前认为仅在影像学不排除胆道囊腺瘤或囊腺癌等恶性病变可能，或者合并肝囊肿囊内出血及合并囊肿与胆管相通情况时，可行腹腔镜探查，根据术中病检结果及囊内液体性质决定具体手术方式[13-14]。

1.4肝囊肿穿刺引流 肝囊肿穿刺引流仅可以短暂缓解因巨大囊肿引起的压迫症状，囊肿通常于结束引流后短期复发[11]，并不作为先天性肝囊肿的推荐治疗方案，仅仅在高龄且一般情况极差无法耐受上述多种治疗方案或者合并囊肿内急性感染时，可临时行穿刺引流术缓解症状，待上述情况改善后再行后续治疗。

2 多囊性肝病(PLD)

PLD是一种常染色体显性遗传病，可以单独存在，也可以作为多囊性肾病的伴随症状存在(94%的多囊性肾病患者伴有PLD)[15]。PLD是以存在数量较多的囊肿个数为特征的肝囊肿，目前虽然没有明确定义PLD，但既往文献一般认为囊肿个数大于20称为PLD，而近期组成的国际PLD注册指导委员会(International PLD Registry Steering Committee)达成共识，重新定义PLD囊肿个数大于10个[16]。研究表明，年龄、雌激素、女性、妊娠、服用避孕药等是PLD进展的危险因素[17]。目前，常用Gigot分级和Schnelldorfer分级来定义PLD的严重程度，对PLD的治疗有指导意义。PLD先常用的治疗方式有经皮穿刺、抽吸硬化、手术治疗、肝移植、靶向药物治疗等，随着近年来对于PLD发病机制的认识加深，靶向药物治疗成了新的治疗热点[18]。

2.1经皮穿刺抽吸硬化治疗 经皮穿刺抽吸硬化治疗主要适用于形成了单个巨大囊肿的Gigot Ⅰ型PLD，并不适用于多发小囊肿的PLD治疗。同上述单纯性肝囊肿治疗，硬化剂包括乙醇、聚多醇、米诺环素、四环素等，因目前对于此种治疗手段的疗效及安全性尚有争议，有些研究认为在使用抽吸硬化治疗较大囊肿时，可能因为压力减低而加快其余小囊肿的生长，且PLD多为多发囊肿，故此治疗方法较少应用于PLD的实际治疗[18]。

2.2肝囊肿开窗引流术 肝囊肿开窗引流治疗常用于Gigot Ⅰ～Ⅱ型的PLD患者，也适用于经皮穿刺抽吸硬化失败的患者。随着腹腔镜手术的发展，且研究表明腹腔镜手术和开放手术具有相当的疗效及并发症发生率，目前肝囊肿开窗引流首选腹腔镜下进行，和上述单纯性肝囊肿开窗引流相同，术中可尽可能多地开窗引流并清除囊壁，以降低短期的复发率，也可采用大网膜填塞残余囊壁及术中硬化剂注射等方式预防短期的复发。但和单纯性肝囊肿腹腔镜开窗引流不同的是PLD患者术后拥有更高的复发率及并发症发生率。单纯性肝囊肿的术后复发率为9.6%，并发症发生率为10.8%，而PLD术后复发率为33.7%，并发症发生率为29.3%[19]。

2.3肝切除术 肝切除术适用于至少有一个肝段拥有正常功能的Gigot Ⅱ型PLD患者，切除的部位及范围取决于囊肿的大小和分布位置，但由于PLD患者因囊肿导致Glison系统及解剖结构的变异，增加了手术难度，对于无法完成肝切除的囊肿，常常采用开窗引流术[18]。研究表明，肝切除术术后肝囊肿体积减小约为60%，术后并发症发生率约为20%，术后死亡率约为2%[20]。对于大多数患者可采用肝切除术联合肝囊肿开窗引流术，肝部分切除术和囊肿开窗引流可显著改善症状严重的多囊性肝病患者的症状负担和生活质量，且具有可接受的安全性[21]。但是由于其有较高的并发症发生率及死亡率，且可能因术区粘连造成后期行肝移植治疗无法实施，所以并不作为一线治疗方式推荐。

2.4经导管肝动脉栓塞术(TAE) 目前研究认为，肝囊肿主要由肝动脉供血，所以TAE是采用栓塞剂选择性栓塞肝囊肿的肝动脉分支，以达到破坏囊肿细胞，控制肝囊肿进展的目的。对于Gigot Ⅲ型PLD患者，以及不存在任何拥有正常肝功能肝段的不适合行肝囊肿开窗引流及肝切除术的PLD患者，可考虑采用TAE治疗。TAE是一种可重复的、微创的、有效的治疗PLD的方法[22]。而且近年来研究表明，在传统适用弹簧圈及碘油等栓塞材料基础上加用博莱霉素、正丁基-2-氰基丙烯酸酯等药物疗效更佳，且并不会造成更为严重的并发症[23-24]。目前，TAE治疗PLD仍缺乏大量的临床研究证明其长期疗效及安全性，但就目前的研究看来其作为辅助治疗PLD在未来有巨大潜力。

2.5肝移植 肝移植是目前可以唯一根治PLD的方法，主要适用于GigotⅢ 型症状严重的PLD患者。对于此类患者实行肝移植是安全可行的，且研究表明PLD行肝移植术后5年存活率大于90%，患者症状得到明显改善[25-26]。相比因其他原因如慢性肝衰竭、肝癌行肝移植术的患者，PLD患者肝移植术后具有更高的生存率，在拥有肝源的情况下，可优先考虑PLD患者行肝移植术[27]。对于PLD合并多囊性肾病的患者可考虑行肝肾联合移植，5年生存率大于90%，且多囊肝肾病患者行肝肾移植的生存率高于因其他原因行肝肾联合移植术的患者，以及仅行肝移植的患者[28]。虽然PLD患者行肝移植效果良好，但因肝源稀少、花费较高等问题，仅少数严重的PLD患者可以得到根治，需进一步评估PLD肝移植适应证，充分利用每一个供肝。

2.6药物治疗 随着近年来对PLD发生机制的研究，针对PLD的靶向药物治疗成为新的治疗热点。研究表明，PLD患者的环磷酸腺苷(cAMP)水平升高与PLD的进展有关[29]，生长抑素类似物可以和生长抑素受体结合降低cAMP水平，是目前唯一被临床证明有可靠疗效的靶向药物，主要包括奥曲肽、兰瑞肽、帕西瑞肽。多项研究表明，其可明显延缓PLD进展，减少肝囊肿体积，缓解症状[30]，但长期应用会导致耐药(一般使用6个月后疗效降低)，停药可导致疗效消失甚至病情反弹，停药一段时间后再次使用仍然具有和初次使用类似的疗效[31]。兰瑞肽的疗效和使用剂量相关，且研究表明停药后4个月仍具有相当的疗效[32]。相比于奥曲肽，帕西瑞肽因其具有更加良好的稳定性且具有更加广泛的生长抑素受体谱，具有更好的疗效，且对于PLD合并多囊性肾病的患者也具有不错的疗效[33]。对于生长抑素类似物的治疗方案研究需要更多的临床数据支持。除了生长抑素类似物外，哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mTOR)，包括西罗莫司、依维莫司等药物尚缺乏足够的临床数据证明其有效性，且长期应用可增加感染和恶性肿瘤的发生率。熊去氧胆酸等药物尚停留在动物实验阶段，需要进一步研究证明其临床安全性及有效性。目前，随着对于PLD发病机制的探究逐渐深入，促卵泡激素受体、分泌素受体、胆汁酸受体TGR5、cAMP下游效应子(PKA、RAS、RAF、MEK和ERK1/2)等可能成为新的PLD治疗靶点[34-35]。

3 小 结

目前，先天性肝囊肿缺乏规范化的治疗指导，对于保守、抽吸硬化治疗、手术治疗的指征把握主要依赖于医生的主观判断，且多种治疗手段的疗效及安全性尚存争议，缺乏大量临床数据的支持。对于未来先天性肝囊肿的治疗可以从以下几方面改进：(1)研究先天性肝囊肿的发病机制及危险因素，从根源处降低发病率；(2)先天性肝囊肿的上述治疗方式缺乏大量多中心的临床实验验证其安全性及有效性；(3)对于先天性肝囊肿应有更为细致的分级及治疗后的疗效评价模型，以制定不同治疗手段的适应证及禁忌证，避免过度治疗及延误治疗；(4)目前，对于PLD的靶向药物治疗大多停留在动物实验阶段，缺乏有力的证据证明其疗效及安全性。随着研究进展，未来先天性肝囊肿的治疗肯定会得到进一步的规范及改善。