基于“脾肾论治”探讨温肾强骨方治疗骨质疏松症的用药机理*

乔小万，邓 强，李中锋，彭冉东，李军杰，马 同

1 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2 甘肃省中医院

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量减少、骨微观结构进行性退变及骨脆性增加，使得骨折风险增加为特征的代谢性骨骼疾病［1］。其中以原发性骨质疏松症最为多见，原发性骨质疏松依据致病机理的不同又分为绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP，Ⅰ型）、老年性骨质疏松症（Ⅱ型）［2］，但其发病机制总属体内激素代谢影响和诱发因素共同作用导致骨代谢失常，从而导致OP的发生。由于OP发病早期无特异性临床表现，直到出现骨痛、脊柱变形、骨折等严重并发症时才能被确诊，因此临床早期干预存在一定困难。目前临床关于OP 的治疗主要以生活基础干预及西药治疗。西药治疗有一定疗效，但存在较多副作用及不良反应，而且给患者造成严重的经济负担。近年来应用中医药治疗OP 取得了良好的临床疗效，能够有效改善患者骨密度，减少并发症，降低诊疗费用。甘肃省中医院王自立主任医师通过多年临床经验，从“脾肾论治”入手，兼活血通络法总结出温肾强骨经验方，临床疗效显著。本文从“脾肾论治”理论出发，探讨温肾强骨方治疗OP的用药机理，为中药治疗OP的临床推广提供参考。

1 从脾肾论治OP的理论基础

1.1 从肾论治OP之根本现有中医学文献无OP的病名记载，根据OP 的发病特点、临床症状等将其纳入中医“骨痿”“骨枯”“骨极”范畴，脾肾不足，骨削肉减，髓空骨枯，骨肉不亲为OP 的主要病机。关于OP 相关症状及发病机理的描述，《黄帝内经》及诸多古代著作中有很多经典描述。《素问·痿论篇》中曰：“肾气热则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”［3］，意指肾有邪热，耗灼肾之阴精，精枯则髓生化乏源，髓减则骨枯，故腰脊不举，变生骨痿；《素问·阴阳应象大论篇》曰：“肾生骨髓……在体为骨”［4］；《素问·宣明五气篇》曰：“五藏所主……肾主骨”；《千金要方·骨极》曰：“骨极者，主肾也，肾应骨”［5］，均指肾精肾气及其所化生之骨髓与骨的生长发育、维持骨的正常生理活动密切相关。说明早在几千年前中医学就确立了“肾主骨”的指导思想，建立了“肾-精-髓-骨”的内在化生体系，即肾者水脏，封藏五脏之精，肾精生化骨髓，对骨的充实与濡养有重要作用，主导骨的生长发育、生理功能的发挥，是人体骨代谢的内环境。随着年龄的增长，脾胃功能减弱，后天之精生化乏力，同时不能充养先天之精，则肾精衰惫，髓不能生，骨不能养，导致骨不能举，简而言之——肾精衰惫，精亏髓减，髓空骨枯。中医讲“肾主骨”着重从其功能出发，现代医学则重视生物机制与临床研究。有研究表明［6］，中医肾与现代医学中肾脏、内分泌系统、免疫系统等关系密切，现代医学关于肾与骨的关系做了大量研究，KIECKER C 等［7］通过分子层面证实肾与骨在胚胎发育学方面具有同源性，因此二者存在某些共性。有研究表明［8-9］，肾脏中Ca2+、磷可通过与特异性受体结合或通过RANKL 等信号通路参与骨代谢过程，此外肾脏还可以通过自身调节调控钙磷稳态，进而影响骨骼矿化、结构等。肾脏与骨代谢所需要的活性物质的生成同样关系密切，肾脏可以在1α羟化酶的作用下产生肾源性骨代谢调节激素1，25-二羟维生素D3，这种激素对提高钙磷水平和促进长骨生长板的生长作用显著［10］；肾脏通过调节骨形成蛋白、雌雄激素、甲状旁腺激素、Klotho 蛋白等物质的生成直接或间接参与骨的生长发育、修复、重建等骨代谢过程。综上所述，中西医均认为肾与骨关系最为密切，中医讲OP 以“肾虚”为基本病机，现代医学认为肾脏功能失调则导致骨代谢紊乱，因此“从肾论治”是治疗OP最基本也是最重要的切入点。

1.2 从脾论治OP 之关键临床观察发现，OP 患者除了骨骼系统方面的症状外，往往伴随肌肉萎缩、筋骨羸弱等表现，从侧面证实了OP 患者骨削肉减，骨肉不亲的发病机制，也意味着主四肢百骸的脾脏在OP 的发病方面起至关重要作用。脾居中焦，与胃相表里，主运化水谷精微，主肌肉，为气血生化之源，后天之本。四肢百骸、筋骨肌肉生理功能的发挥均离不开水谷精微的充养。《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精……水精四布，五经并行，……揆度以为常也。”［11］《灵枢·营卫生会》篇曰：“中焦亦并胃中……此所受气者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脉，乃化而为血，以奉生身。”［12］均指出水谷精微的吸收、气血之生化，全赖脾的运化、转输才能布达于全身以充养四肢百骸，筋骨肌肉。若脾胃虚弱，气血生化乏源，则肌肉不能充实，骨骼无以滋养，以发“肉痿”“骨枯”之疾。故《灵枢·经脉》篇曰：“足少阴气绝，则骨枯……故骨不濡，则肉不能著也，骨肉不相亲，则肉软却”，阐明了“骨枯-骨肉不相亲-肉痿”之机理。《素问·太阴阳明论篇》曰：“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也……气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”［13］阐明脾病则不能为胃行其津液，则水谷精微化生之气血难以达于四肢之肌肉、筋骨，故发四肢不用之疾，其病位在骨、在肉，其本在脾在虚。李东垣《脾胃论·脾胃胜衰论》云：“大抵脾胃虚弱……脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，是为骨蚀，令人骨髓空虚，足不能履地”［14］，意指脾胃虚弱可传变于肾，肾水为脾土所克，致髓减骨蚀，足不能用。因此脾虚在OP 的致病过程中起重要作用，且“诸湿肿满，皆属于脾”，脾虚也可生痰湿之邪，致血瘀之积，从而并发血瘀、痰湿等一系列“实”证，因此基于“从脾论治”OP，在健脾固本的同时应辅以行气化瘀治标。

1.3 脾肾兼治治疗OP 之核心脾肾乃先后天之本，脾主肉，肾主骨，二者共司肌肉骨骼、四肢百骸。肾所藏之先天之精乃化生骨髓、充养筋骨之本源，但其必须依赖于脾所化生后天之精的培补，后天之精的化生也须依赖于先天之精的支持，二者相互资生，互为补充。脾肾在生理上互相影响，在OP 发病上也有互相传变、影响的内在联系。“补土派”李杲根据五行生克理论有“肾水反来侮土，所胜者妄行也”之言，意指脾胃虚弱不能制约肾水，使所胜妄行，肾水泛滥，则真阳衰微，脾胃受病，久病及肾则精耗髓竭，骨无以充，肉无以养，以发痿证［15］。研究表明，随着年龄增长人体运动机能随之减退，脾肾功能衰弱，骨肉关系失衡，对骨代谢有着重要作用的OPG/RANK/RANKL 信号通路的有效机械刺激也随之减少，降低OPG/RANK 比例，增强破骨细胞活性，促进骨吸收，使骨代谢呈现负平衡，导致OP的发生［16-17］。可见脾肾不济，先后天之本不能相互资生，筋骨肌肉难以维系，引发病变。因此在OP 的诊疗过程中应着重强调脾肾兼治的核心理念，注重脾肾整体功能的调和，脾肾并重，标本兼治，不可偏倚。

2 基于“脾肾论治”防治OP的现代研究

2.1 基于“脾肾论治”防治OP的动物实验研究现代医学通过动物实验研究已经从信号通路、蛋白构造等分子微观层面证实了传统医学补肾健脾法在防治OP 上确有其突出之疗效，且对其机制进行了阐述。李鸿泓［18］通过动物实验造模研究证实补肾健脾方（龟鹿二仙汤合四君子汤）能够直接参与调控因子OPG、RANKL、VIP、VPAC2 等蛋白的表达，影响破骨细胞活性，上调OPG 表达，减少RANKL、VIP、VPAC2 表达，从而减弱破骨细胞活性，减少骨吸收以调节骨代谢。笪巍伟等［19-20］通过健脾补肾方干预去卵巢骨质疏松性骨折小鼠，研究发现健脾补肾方可通过增加β-catenin 和Runx2 表达调节成骨、软骨细胞活性以提高骨密度、骨小梁体积比，从而促进骨折骨痂的形成及骨折愈合，其疗效优于健脾组、补肾组。袁丽丽［21-22］通过建立去卵巢骨质疏松大鼠模型，运用补肾健脾方干预发现，补肾健脾方在一定程度上能够逆转促使OP 发生的生物学指标，比如增加骨BV/TV（骨体积分数）、Tb.N（骨小梁数目），减少Tb.Sp（骨小梁分离度），并能改善骨骼生物力学性能，更重要的是补肾健脾方能够抑制具有促进破骨细胞活性作用TRAF6、c-Src、Nfactl 的蛋白表达，降低骨量丢失。鞠大宏等［23-24］通过观察补肾法、健脾法、补肾健脾法对OP 大鼠的治疗作用，得出补肾健脾法在改善诸多骨量指标方面优于补肾法、健脾法。大量动物实验研究证实基于“脾肾论治”之健脾补肾法在改善骨代谢、提高骨生物力学功能等方面作用显著，为临床运用补肾健脾法治疗OP提供了参考。

2.2 基于“脾肾论治”防治OP 的临床研究顾伏龙等［25］通过观察补肾健脾壮骨方诊疗原发性OP的临床疗效，发现补肾健脾壮骨方在改善患者VAS疼痛评分、骨密度，减轻腰脊疼痛等临床症状有效率等方面优于钙剂及六味地黄丸。刘鸿雁等［26］分别运用健脾补肾活血方、复方氨基酸螯合钙胶囊治疗绝经后骨质疏松症（PMOP）的临床疗效及对女性绝经后特异性骨代谢标记物血清P1NP、β-Cross-laps含量的影响，结果表明健脾补肾活血方无论在临床有效率、改善骨密度，还是在减少血清P1NP、β-Cross-laps 含量方面均优于对照组。付文毅等［27-28］在补肾健脾的基础上加用活血通络化瘀之品，在补益脾肾的同时兼以清除瘀血等病理产物以治疗老年性OP，临床疗效显著，其机制可能与补肾健脾活络方能够促进血钙增高和减少具有促进骨吸收、抑制破骨细胞凋亡作用的M-CSF 的释放有关。陶宝琛等［29］通过Meta 分析证实应用健脾补肾法治疗原发性OP 总有效率、血清骨钙素水平、骨密度水平高于非健脾补肾法组，血清碱性磷酸酶水平、疼痛评分低于对照组，证实补肾健脾法治疗原发性OP 疗效显著。另外有研究证实［30］，健脾补肾法在降低OP 患者术后再骨折发生率方面有一定预防作用。

综上所述，脾肾兼治之法能够通过多种作用机制改善OP患者骨代谢，达到防治OP之目的。因此，在今后应用中医药防治OP 的临床工作中，健脾补肾法应该发挥更大的指导作用，同时应结合抗骨质疏松药物、生活干预等措施达到综合防治的目的。

3 基于“脾肾论治”之温肾强骨方治疗OP的用药机理初探

温肾强骨方为甘肃省中医院王自立主任医师基于“脾肾论治”理念并结合多年临床应用总结的经验处方，具有温肾健脾、健骨强筋之功效。方中淫羊藿、杜仲、骨碎补、续断性温燥以补肝肾、强筋骨；补骨脂、枸杞子、煅牡蛎温补脾肾；党参、白术健脾益气；熟地黄益精填髓，兼以滋阴；香附、丹参疏肝理气，化瘀止痛；炙甘草健脾益气兼调和诸药。全方共奏温肾健脾、强筋壮骨、化瘀镇痛之功效，具有补而不腻，温而不燥，阴阳同补，标本兼顾的用药特点。研究表明淫羊藿中含有大量以朝藿定A 为代表的黄酮类物质，具有雌激素样、清除自由基、抗氧化等药理作用，其中朝藿定A 能够作用于OPG/RANKL、MAPK和AKT等信号通路起骨保护作用。其他活性物质能够作用于多个细胞靶点抑制破骨细胞分化、骨基质降解起防治OP 的作用［31-33］。李嘉程等［34］通过网络药理学探讨杜仲防治OP 的分子机制，富集分析证实杜仲不仅能够直接影响Wnt、NF-κB、Fox O 等关键信号通路直接参与OP患者骨重建、恢复骨代谢平衡，同时还可调控P13K-Akt、GnRH、雌激素等信号通路作用于神经、循环等系统以改善骨微环境。现代网络药理学已经证实豆甾醇、β-谷甾醇、黄烷酮等骨碎补主要活性成分，能够通过调节代谢通路、类固醇激素、卵巢类固醇等生成发挥抗OP的作用，在防治OP上具有作用靶点多、途径广的优势［35］。高歌等［36］通过实验表明续断主要活性成分续断皂苷VI可通过调节Hedgehog、PI3K-AKT、MAPK、TGF-β等信号通路促进成骨细胞分化达到恢复骨正常代谢之目的。杨胜杰等［37］通过优化补骨脂的提取工艺提取出高纯度补骨脂酚并经过建模及试验验证补骨脂酚能够提高OP 斑马鱼骨密度、促进骨骼钙化。董佳梓等［38］利用动物实验表明枸杞子能够上调成骨细胞和MSC OPG蛋白表达，降低RANKL 蛋白表达及IL-1、IL-6 水平，起到治疗OP 的作用。煅牡蛎提取物中含有大量骨钙、磷、铁、锌等与骨代谢密切相关的微量元素，且具有类雌激素样作用，能促进骨形成及改善骨生物力学性能，防治OP 应用前景广阔［39-40］。上述药物为温肾强骨方之主药，多有健脾补肝益肾，健骨强筋之用，其抗OP 机制多已被现代药理学证实，临床可根据患者病情辨证加减应用。另外方中白术、熟地黄、丹参等均有不同程度抗OP 作用，其机制为促进成骨细胞分化，改善骨代谢等，在方中起辅助作用，白术、党参不仅能够起健脾之效，而且能够顾护胃气兼补益全身之气，起补而不伐的作用；熟地黄在填精益髓的同时兼有滋阴功效，以达阴中求阳之用，又防温补太过之弊；香附、丹参则能够疏达肝气，化瘀止痛，使气机调畅，瘀血得行以达通则不痛之用；炙甘草则有补益脾胃、和中缓急与调和诸药的功效，使补益与调和相得益彰。可见，温肾强骨方在防治OP 方面确有疗效，且副作用小，因此在防治OP 工作中，基于脾肾论治的中医药可发挥更大作用。

OP 的发生是多因素共同作用的结果，中医学认为OP 的发病应归因于脾肾不济，即先后天不能互相资生，肾精亏虚则髓无以生，骨不能养；脾虚则气血生化乏源，筋骨肌肉不能充养，终致“骨痿”，现代医学认为OP 的本质是骨骼肌肉系统在结构和功能上的失衡，脾肾关系失调即骨代谢异常。根据中医“脾主肉、肾主骨”的核心理念和“脾肾不足-骨削肉减-髓空骨枯”的病理机制，基于脾肾论治的治疗思想逐渐成为临床防治OP 的核心理念［41-45］。温肾强骨方是基于脾肾论治加减而成之经验方，全方具有补肾健脾、强筋健骨，兼有活血通络之功效，临床疗效显著。王自立主任医师从临床经验出发结合药理学认识，在脾肾同治的基础上兼以化瘀之品祛瘀通络，又以补肝之药以益肝阴，从而达到标本兼治之目的。本文通过探讨分析其组成方药防治OP 之用药机理，以动物实验、临床观察为切入点，从信号通路、激素分泌等微观层面阐述其药理机制，为温肾强骨方的临床应用提供理论依据，同时为中药治疗OP 的临床推广提供参考。更重要的是中医药在防治OP 上有副作用小、患者依从性高、费用低廉等优势，因此在防治OP 的临床工作中应利用中医药独特优势，发挥更大的治疗作用。