痤疮的抗雄激素治疗进展

2022-11-27冯睿蒋娟

中国麻风皮肤病杂志 2022年7期

冯睿蒋娟

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院，南京，210042

据估计，全球痤疮(所有年龄段)发病率为9.38%，在不同国家和年龄组中，痤疮的患病率各不相同，青少年痤疮的发生率从35%到接近100%不等[1]。目前多认为痤疮的发病机制与雄激素导致皮脂分泌旺盛并刺激皮脂腺导管角化异常、管腔堵塞、丙酸痤疮杆菌感染、遗传背景等多种因素有关，雄激素尤其是双氢睾酮为痤疮发病的始动因素。根据雄激素代谢通路中的不同靶点，目前倾向于将痤疮抗雄激素治疗分为以下四类：卵巢源性雄激素阻断剂、肾上腺源性雄激素阻断剂、雄激素受体拮抗剂、酶抑制剂。此外，随着对皮肤局部雄激素代谢的认识进一步深入，目前更多研究正尝试通过外用抗雄激素药物治疗痤疮，以减少系统用药可能产生的不良反应。现将痤疮抗雄激素疗法综述如下。

1 外用抗雄激素药物

1.1 17α-丙酸皮质酮(C17P)(Clascoterone) 现代研究证明皮脂腺单位、汗腺等“外围器官”可以通过胞内分泌的方式产生雄激素并作用于自身细胞[2]，并可作为独立的内分泌器官而接受促肾上腺皮质激素释放激素的调节[3]，这些研究的发现为外用抗雄激素药物治疗痤疮提供了理论依据。C17P(Clascoterone)是一种偶然被发现的具有抗雄激素活性的药物，目前Clascoterone已被开发用于局部治疗寻常痤疮，但其确切作用机制尚不清楚。体外研究[4,5]发现Clascoterone与皮脂腺和毛乳头细胞上的雄激素受体(androgen receptor, AR)高亲和力结合，抑制AR调节的转录，并以剂量依赖的方式降低雄激素调节的脂质和炎症细胞因子的产生。与已知的雄激素受体拮抗剂螺内酯相比，Clascoterone在抑制皮脂腺细胞炎症性细胞因子合成方面效果更优。该药物的III期临床研究及其相关的开放标签扩展试验[6,7]评估了1% C17P乳膏治疗痤疮的疗效，结果显示，治疗组中16.1%～18.7%的研究者总体评估量表(Investigator’s Global Assessment, IGA)评分降低至少2分，表现为“清除”或“几乎清除”，而赋型剂组中为4.7%～7.0%(P<0.01) ，且耐受性良好，与安慰剂组的不良反应相似。此外，研究发现[8]使用药物2周后有7%(3/42)的受试者出现下丘脑-垂体-肾上腺轴的实验室异常，并在停药1个月后，所有患者均恢复正常。2020年8月1% Clascoterone霜剂在美国首次获得批准[9]，用于12岁及以上患者的寻常痤疮局部治疗，使用方法是在早晚清洁患处后薄而均匀地涂布一层，疗程12周。

1.2 ASC-J9霜剂雄激素受体是配体依赖性转录因子的类固醇超家族成员，当雄激素与其受体结合后，雄激素受体从胞质转移到细胞核，作为转录因子来控制目标基因的表达，使皮脂腺分泌亢进、脂质堆积、毛囊皮脂腺导管异常角化，最终导致痤疮形成[10]。ASC-J9是一种姜黄素类似物，因其具有降解雄激素受体作用而成为新型抗前列腺癌药物[10]，在动物模型中，ASC-J9乳膏可缩小皮脂腺的体积和减少皮脂的产生[11]。2008年一项IIa期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究观察到与空白对照组相比，ASC-J9霜剂在降低非炎性皮损的百分比(分别为-37.4%与-44.8%)以及改善受试者IGA量表评分的比例方面显示出优势(分别为48.9%和60.8%)，研究期间未报告严重不良反应。2012年进行的一项IIb期多中心、随机、双盲、空白对照研究[12]评估了两种不同浓度(0.1%和0.025%)的ASC-J9乳膏在面部痤疮(n = 181，年龄≥12岁)中的安全性和有效性。研究表明ASC-J9霜剂在降低非炎性皮损方面优于安慰剂(分别为-44.4%和-28.6%)，但结果差异并不显著(P=0.1919)。需要更多研究来确定ASC-J9霜剂治疗痤疮的有效性及安全性。

1.3 醋酸环丙孕酮洗剂早在1998年Gruber等[13]评估了脂质体形式的外用醋酸环丙孕酮与安慰剂或口服醋酸环丙孕酮治疗痤疮的疗效并随访了3个月。研究发现局部使用醋酸环丙孕酮与口服醋酸环丙孕酮同样有效，并且比安慰剂治疗寻常性痤疮的疗效至少高40%，而局部醋酸环丙孕酮的血清水平为口服醋酸环丙孕酮的10%。以脂质体形式制备药物昂贵且困难，Iraji等[14]使用了醋酸环丙孕酮酒精洗剂进行了一项随机双盲安慰剂对照实验，分别评估了0.5%、1%醋酸环丙孕酮酒精洗剂(cyproterone acetate alcohol lotion，CAAL)治疗轻至中度寻常痤疮的疗效。结果显示在6周随访时，1% CAAL在总痤疮病灶计数(total lesions count，TLC)和痤疮严重程度指数(acne severity index，ASI)的改善上更为有效(TLC降低90%，P=0.000；ASI降低88%，P=0.000)，0.5%的CAAL组TLC降低80.8%、ASI降低79.5%，安慰剂组TLC降低38.5%、ASI降低9.8%。这与Doris等的实验结果相似。由于醋酸环丙孕酮对皮肤的渗透性有限，2019年Ghasemiyeh等[15]研究了不同直径的纳米脂质载体经皮渗透能力，结果表明，300 nm脂质载体在毛囊中的积累能力最好，其可作为醋酸环丙孕酮一种很有前途的载体用于痤疮新型外用药物。

1.4 酶抑制剂酮康唑：体内的活性雄激素主要为睾酮及其被5α-还原酶激活成活性更高的双氢睾酮[16]。酮康唑霜剂是一种具有抗炎和抗雄激素作用的局部抗真菌药。在人类，酮康唑同时能抑制5-α还原酶及性激素蛋白与AR的结合[17，18]。Chottawornsak等[19]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，评估了2%的酮康唑霜剂(每天两次，持续10周)用于轻度成年女性痤疮中的疗效和安全性。与基线相比，成年女性痤疮评分改善比例(42.9% vs 9.5%，P=0.015)和治疗成功率(45.0% vs 14.3%，P=0.043)均显著高于安慰剂组(治疗成功的定义：在8周的治疗结束后，成年女性痤疮评分工具达到0分，即完全清除；1分，即基本清除)。最常见的不良反应是干燥和瘙痒。酮康唑单一疗法在改善女性痤疮方面显示出良好的疗效，需更多研究探索酮康唑在成年女性痤疮治疗的有效性及安全性。

2 口服抗雄激素药物

2.1 卵巢源性雄激素阻断剂

2.1.1 复合型口服避孕药(combined oral contraceptives，COCs) COCs由雌、孕激素组成。此类药物可抑制垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素，从而减少卵巢源性的雄激素产物；此外，雌激素可以增加肝脏合成性激素结合球蛋白，游离睾酮与之结合后不能被催化成效能更高的双氢睾酮，亦不能与AR结合发挥效应；部分孕激素还能抑制5α-还原酶的活性，从而抑制睾酮向双氢睾酮的转化[20]。一项单臂、开放标签、多中心、授权后研究[21]评估了服用YAZ(优悦，含3 mg屈螺酮/20 μg炔雌醇)共6个周期(服药24天，停4天为1个周期)在中国女性避孕中的安全性和有效性，该研究的次要目标包括对中度寻常痤疮的疗效。与基线相比，1921例接受YAZ治疗的妇女[平均年龄(29.9±5.5)岁]中，第6周期痤疮病灶总数的平均百分比变化为-79.9%。其中12.9%报道了药物不良反应，最常见的是恶心(2.6%)、乳房疼痛(2.3%)和乳房肿胀(1.3%)，全停药后撤退性出血(周期2～周期5)发生率为93.3%～95.2%。一项meta分析指出：使用口服避孕药的患者静脉血栓形成的风险增加3倍，然而这一风险低于孕期血栓发生的概率[22]。此外，Bachrach等[23]通过回顾性研究指出青春期女性特别是在获得骨强度的关键时期,使用口服避孕药与骨量的增加或减少有关,但是骨量变化是否预测峰值骨强度和骨折风险仍不确定，需要进行更多青少年各种形式的激素避孕的长期影响的研究。2012年一项循证医学研究分析了6种不同COCs减少痤疮皮损的疗效。每种COCs包含以下6种孕激素其中之一:左炔诺孕酮、炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、地诺孕素、醋酸氯地孕酮。研究结果显示含有以上6种不同孕激素的COCs对减少炎性及非炎性皮损均有效。但是基于有限数据,未发现有关孕激素之间疗效的重要差异[24]。此外,COCs也可以与其他痤疮治疗相结合，如螺内酯或口服抗生素。除利福平外，抗生素似乎不会降低COCs的疗效[25]。且一项回顾性研究指出使用抗雄激素疗法与平均抗生素使用时间呈显著负相关(P=0.016)，早期使用抗雄激素治疗可减少痤疮治疗中全身抗生素的使用[26]。

2.1.2 二甲双胍近年来发现,胰岛素抵抗及其诱导的胰岛素和胰岛素样生长因子1水平异常可间接刺激雄激素分泌，因此也与痤疮密切相关[27，28]。众所周知,二甲双胍主要的作用机制就是抑制肝葡萄糖的输出，并且通过改善外周组织对胰岛素的敏感性,从而减少胰岛素抵抗。对于痤疮合并多囊卵巢综合征的患者来说,口服二甲双胍可以通过减低卵巢源性雄激素产生及功能性肾上腺皮质激素产生而改善痤疮皮损。有多项实验均使用二甲双胍口服治疗多囊卵巢综合征合并痤疮,常用剂量分别为500 mg日3次,1～1.5 g日1次,1700 mg日1次。用药8周～6个月不等。实验结果均显示患者痤疮严重程度有明显的改善,数据有统计学意义。但是各项试验样本量均较小,治疗及回访持续时间较短,实验缺乏对照,患者用药情况未监测等。因此还需要更高质量的研究来支持这一发现[29]。

2.2 肾上腺源性雄激素阻断剂糖皮质激素：在下丘脑-垂体轴控制下，肾上腺和性腺(包括卵巢和睾丸)以胆固醇为原料由首先合成雄激素前体，它们大部分被释放到循环中，继而被外周组织吸收后转化为活性雄激素。糖皮质激素系统给药可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制促肾上腺皮质激素释放激素及促皮质激素的释放从而减少雄激素的释放。2016年美国寻常型痤疮治疗指南[30]指出口服皮质类固醇对于开始标准治疗的严重炎症性痤疮患者具有临时益处。口服糖皮质激素用于重度的炎性痤疮的治疗，也可以作为口服异维A酸后痤疮加重的辅助治疗。泼尼松剂量为0.5～1.0 mg/(kg·d)，在随后的几个月内逐渐减量。

2.3 雄激素受体阻滞剂螺内酯：螺内酯是一种合成的醛固酮受体激动剂，通过增加睾酮的代谢清除率，改变性腺和肾上腺的类固醇生成，降低睾酮/雌激素比率[31]。同时，螺内酯也可以阻断双氢睾酮与皮脂腺细胞内雄激素受体的结合从而抑制雄激素诱导的皮脂腺细胞增殖并减少皮脂的分泌[32]。治疗痤疮的常用剂量为每天50～200 mg，目前已超适应症治疗成年女性痤疮。Roberts等[33]回顾分析了80例年龄为14～20岁的女性患者使用螺内酯治疗痤疮的有效性及安全性，结果显示80%患者(中位剂量，每天100 mg)痤疮得到了改善，22.5%的患者完全缓解；初期疗效和最大疗效分别在3和5个月(中位数)，患者接受螺内酯治疗的时间为7个月(中位数，范围3～45个月)。

此外,由于局部用药困难、成本增加等因素，躯干痤疮在临床研究中常被忽视，目前的痤疮治疗指南也没有专门针对躯干痤疮的治疗。一项关于430例患者使用螺内酯治疗痤疮的回顾性病例分析[34]显示：螺内酯的使用不仅改善了面部痤疮，同时也大大改善了躯干痤疮。根据痤疮严重程度综合评分，超过三分之二的妇女通过螺内酯治疗后躯干处皮损达到完全清除。同时，该研究发现，由于大多数患者使用螺内酯的剂量为100 mg/d。因此,不同剂量螺内酯与其疗效及不良反应的相关性分析受到限制。

螺内酯用于治疗女性痤疮耐受性良好，一项研究[35]回顾分析了1969-2018年美国食品和药物管理局不良事件报告系统数据库中与服用螺内酯的女性患者相关的常见不良反应，结果显示服用螺内酯的女性中最常见的不良反应是高钾血症(占所有不良事件的16.1%)，但在≤45岁的女性中异常罕见(占所有高钾血症的1.9%)，而出现月经失调的报道较少(占所有不良事件的0.27%)。螺内酯的不良反应往往是短暂的，通常这些不良反应在继续治疗后的2～3个月内消失。其他不良反应包括恶心、头晕、多尿(可在持续治疗后1～2周内缓解)和眩晕(可能需要中止治疗)[36]。尽管如此，基于有限的试验数量和较小的样本量，目前螺内酯用于痤疮治疗主要来自于共识及专家意见[37]。

氟他胺：氟他胺用于轻度或重度雄激素过多症的治疗，口服后可以转化为有活性的代谢物2-羟基氟他胺，后者选择性抑制双氢睾酮与雄激素受体的结合，同时氟他胺也可以促进雄激素代谢成无活性的形式[38]。Paradisi等[39]评估了1991-2006年230例白人女性痤疮患者(其中还有211例脂溢性皮炎患者)单独使用氟他胺(250、125、62.5 mg/d)或与口服避孕药联用3～6年以上的长期影响和耐受性。与基线相比，6个月后两组痤疮及皮脂溢出评分均显著下降，一年后观察到药物最大疗效。在以250 mg/d的剂量治疗的第一年中，有4.8%的患者由于肝毒性而中断了研究。在接下来的几年中，以125和62.5 mg/d的剂量服用，未发现转氨酶升高。2018年Fulghesu等[40]评估了158例出现严重痤疮和/或多毛症的女性患者接受62.5 mg/d的氟他胺+炔雌醇+孕二烯酮治疗的有效性及安全性，对照组使用屈螺酮+炔雌醇治疗。治疗18个月后，治疗组多毛症减少了39.9%，98%的患者痤疮全部消退，而对照组多毛症减少25%，43%的患者仍有痤疮。氟他胺的不良反应包括乳房压痛、胃肠道不适、潮热和性欲降低。氟他胺用于治疗雄激素相关性疾病因其肝脏损伤而具有黑框警告。在2016年美国皮肤科协会发布的痤疮治疗指南中氟他胺推荐等级为C级，证据等级为III级，仅用于没有基础肝功能损害的患者，因此推荐开始治疗前测定血清肌酐水平，并在开始用药的前四个月中，每月进行肝功能检测，之后定期测量[30]。

2.4 5α-还原酶抑制剂 Carpinus tschonoskii(CT)是一种原产于韩国、日本和中国的落叶乔木。先前已经对CT在改善皮肤疾病中的各种活性进行了研究。Yin等[41]观察了CT叶和Tellimagrandin I(来自CT的主要鞣花单宁之一)的体外抗寻常痤疮作用。动物实验显示：CT叶和Tellimagrandin I以剂量依赖性方式显示5α-还原酶抑制活性。其有望成为植物来源的在寻常痤疮治疗中发挥作用的药物。