中西药联合应用治疗阿尔茨海默病的研究进展*

张 静，周亚男，唐于平,2，段金廒 综述，周桂生△ 审校

(1.南京中医药大学/江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/江苏省方剂高技术研究重点实验室/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心，江苏 南京 210023；2.陕西中医药大学/陕西省中医药管理局中药配伍重点研究室/秦药特色资源研究与开发国家重点实验室(培育)/陕西省中药基础与新药研究重点实验室/陕西省中药资源产业化协同创新中心，陕西 西安 712046)

阿尔茨海默病(AD)是一种典型的中枢神经系统慢性退行性疾病，以认知障碍、进行性记忆丧失、日常生活不能自理、社交障碍、行为改变和痴呆为特征，其给家庭和社会带来了沉重的负担。AD发病机制复杂，分子机制假说多样，如β样淀粉蛋白(Aβ)的异常增加、tau蛋白的过度磷酸化、Ca2+稳态失衡、线粒体功能障碍、氧化应激、神经元凋亡、突触丢失、神经递质失衡、神经炎症伴脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的病理激活等。根据这些假说开发的化学药物作用靶点单一、作用机制明确。2021年世界阿尔茨海默病报告会指出，已批准的AD药物主要是改善症状，不可以减缓或阻止AD进展。中药多系统、多途径、多靶点起效的特征，或可为AD治疗提供参考。祖国医学认为，AD多因年老体衰、脑萎髓空、肾精亏虚、劳倦伤心，或因七情所伤，导致全身五脏功能失调，其发病部位在脑，但与其他脏腑病变有关，与西医认为AD是一种病因复杂、病变涉及多靶点的观点吻合。中医从整体论治AD，使用中药中多种成分作用于多个靶点，针对AD病因复杂、病变部位多样的特点，多途径发挥治疗作用。

临床实践发现，中西药联用治疗AD的疗效显著，患者认知能力和全身功能得到明显改善，药物不良反应少。因此，中西药联用可能为治疗AD提供了可行的思路和方案。但中西药联用治疗AD还只停留在部分临床医生经验用药层面上，对其联合应用后的配伍效应及作用机制研究报道较少见。本文对中西药联用治疗AD的研究进行了综述，旨在为临床提供参考。

1 中医学对AD的认识

中医大多以癫狂、痴呆来描述一种神志异常的疾病，其症状有眩晕、健忘、耳鸣、精神呆滞等，与现代医学中AD的临床症状较接近。中医认为，AD是非某一特定器官的问题，机体的脏腑功能紊乱、血瘀或痰凝均可导致AD，因此中医常采用整体观对AD患者进行治疗[1]。中医将AD分为6个亚型，分别是骨髓缺乏综合症、肝肾阴虚症、脾肾阳虚症、气滞血瘀症、痰阻清窍症及心火肝火综合症。最近，《中医临床研究指南(试用版)》在前期基础上加入定量描述疾病亚型的严重程度和简易智力状态检查量表(MMSE)[2]。

有研究显示，银杏叶提取物具有血管改善和神经保护作用，其水提物可以抑制且中和Aβ诱导的细胞毒性，并通过调控相关蛋白的表达来降低脑部Aβ的沉积，从而达到防治AD的效果[3]。有研究指出，黄芪多糖不仅可改善小鼠海马神经元形态结构，对模型大鼠病变的海马区也有显著改善作用，可提高模型动物学习记忆能力，发挥抗痴呆疗效[4]。补益类中药可改善痴呆鼠学习记忆能力，人参皂苷类成分可减轻模型大鼠海马区损伤，从而对损伤的神经起保护作用[5]。除了单味中药外，还有复方或中西药联用制剂可通过调节Aβ和神经递质释放等方式，进而改善AD症状[6]。补益脾胃元气方从脾论治AD，脾胃健运则神机清灵；醒脑益智组方通过抗颅内氧化应激来改善痴呆模型大鼠记忆能力[7]；加味开心散通过抑制脑部乙酰胆碱酯酶活性来改善痴呆小鼠的症状[8]。此外，黄连解毒汤、八味地黄丸、钩藤散、肾气丸等对AD也有较好的治疗效果。

2 西医学对AD的认识

AD的发病机制尚未形成定论，通常认为与神经内分泌、免疫、遗传等因素相关[9]。一般认为AD是一种复杂的异质性疾病，Aβ的异常增加、tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激、神经元凋亡、突触丢失、神经递质失衡等，一定程度上均能参与AD的发生和发展[10]。

美国食品和药品管理局(FDA)已批准5种药用于提高AD患者认知功能。已批准的抗AD药物被分为两大类，即乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)。他克林是首个获批的AChE抑制剂，但由于其肝毒性特别严重，目前治疗中已不再使用。其余3种AChE抑制剂(多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏)可用于患有不同程度学习、记忆和行动能力障碍的AD患者[11]。AChE抑制剂通过抑制AChE活性，减少乙酰胆碱(ACh)水解，起到保护神经元的作用。NMDARS是谷氨酸激活的离子通道之一，大量的谷氨酸会导致神经毒性，损伤胆碱能系统。美金刚是NMDARS的拮抗剂，对AD患者有一定治疗作用[12]。上述药物作用靶点单一，单独使用效果并不理想。

尽管上述4种药物可用于缓解AD的症状，但并不能很好改善Aβ过度积累的现状。根据Aβ假说，或许可通过某些药物来抑制Aβ的过量积累来治疗AD。有研究发现，增强α-分泌酶的活性或抑制γ-分泌酶有助于治疗AD[10-12]。如semagacestat和tarenflurbil都是γ-分泌酶的抑制剂，在体内、体外均可阻止Aβ形成。但semagacestat不是特异性抑制剂，有引起免疫系统破坏的风险[10-12]。此外，还有一些研究从其他角度来治疗AD，如维生素E通过降低氧化应激来发挥保护神经元的效果[13]。

3 中西药联用治疗AD

中药的多靶点、多途径优势，结合西药的针对性、靶向性特点，使得中西药联合应用治疗AD时取得了显著效果。采用中西医结合的方法治疗AD，疗效确切、安全可靠。

3.1中药与AChE抑制剂联用 AChE抑制剂是目前常用于治疗AD的西药，其与中药联用治疗AD具有较好效果。临床研究发现，天智颗粒与多奈哌齐联合治疗AD的总有效率显著高于单用多奈哌齐，两药联用不仅可抑制AChE活性，还可改善患者脑部能量代谢、降低氧化应激能力等[14]。有研究采用多奈哌齐联合天麻钩藤颗粒治疗AD时发现，中西药联用组各项评分均优于单用多奈哌齐组，此外，中西药联用组患者生活能力得到明显改善，提示采用中西医结合方式治疗AD在疗效和安全性方面具有一定优势[15]。

3.2中药与NMDARs受体拮抗剂联用 NMDARs受体拮抗剂中的美金刚是常用来治疗中、重度AD的西药，其联合中药治疗AD取得了较好疗效。临床研究发现，采用美金刚联合银杏叶片治疗AD，不仅可改善患者精神状态和自理能力，同时联用组行为学相关评定量表评分也优于单用组[16]。有研究采用美金刚联合血塞通滴丸治疗AD，结果显示，联用组各项评分均优于单用组，且不良反应较少[17]。上述研究表明，中药与西药联用不仅可提高疗效，还可降低不良反应发生率。

3.3其他 由于每例患者症状不一，临床医生常根据患者情况，采用不同药物优化治疗，包括抗抑郁、抗精神病、改善脑循环等。采用西药与中药补肾益髓养脑化痰汤联合治疗AD患者时，患者行动自理能力、语言表达能力等均有明显改善，且疗效优于单用西药治疗组[18]。

4 银杏酮酯-多奈哌齐联用治疗AD

4.1单用银杏酮酯的优劣势 银杏叶提取物是一种含有黄酮、萜内酯和有机酸的混合物。银杏酮酯片由银杏叶提取物制备而成，其中至少含有24%的黄酮苷类和6%的萜内酯类成分(银杏内酯A、B、C、J和白果内酯)，常用于治疗冠状动脉硬化、心绞痛等[6,9]。据文献报道，银杏酮酯不仅对AD患者认知功能、精神状态、语言表达和生活自理方面有改善作用，还可保护AD患者大脑免受氧化应激和Aβ诱导的细胞凋亡的影响[19]。此外，银杏酮酯还可以调节脑内神经递质传递、增加脑胆碱能神经元活性，并使海马区的Ach受体正常化[6,9,19-20]。临床双盲试验发现，银杏酮酯不仅有治疗轻、中度AD患者的作用，还能有效改善大脑机能[6,9,19-20]。银杏叶提取物可以阻止或减缓痴呆或轻度认知功能障碍患者的认知恶化。目前，银杏叶标准化提取物已在全球70多个国家注册和销售，其既可作为植物药物，又可作为保健食品[21]。然而，该药物尚未得到FDA批准，不能作为抗AD的主流药物使用。

4.2单用多奈哌齐的优劣势 多奈哌齐是一种有效的可逆性AChE抑制剂，可改善轻、中度AD患者认知功能[22]。与未经过治疗的AD患者相比，多奈哌齐可减缓患者海马萎缩[22]。多奈哌齐具有多种优点，如半衰期长、药物体内过程不受进食影响、口服吸收相对较好等[23]。多奈哌齐最常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐、失眠、肌肉痉挛、水肿、疲劳、厌食等[23-25]。

4.3两药联用的优劣势 随机的临床双盲试验发现，银杏酮酯和多奈哌齐联用组治疗效果明显优于单用组[26]。一项针对80岁以上患者的临床试验显示，银杏酮酯和多奈哌齐联用可显著改善患者认知功能[27]。有研究显示，银杏酮酯和多奈哌齐联用组MMSE评分逐渐升高，提示两药联用后弥补了单药在治疗上的不足，对患者认知、行为能力的改善效果趋优[28]。动物试验研究表明，在提高ACh水平、降低AChE活性方面，联用组优于单药组，且单用多奈哌齐组优于单用银杏酮酯组[19]。银杏酮酯和多奈哌齐联用可通过提高胆碱能功能，达到改善患者AD症状的效果。此外，体外抗胆碱酯酶活性试验发现，联用组半数抑制浓度(IC50)显著低于单用多奈哌齐组，印证了银杏酮酯和多奈哌齐联用后抗胆碱酯酶活性增强的结论[6,9,20]。研究表明，脑组织特别容易受到氧化应激的影响，而脑部氧化损伤会进一步损害脑部神经元，抗氧化剂可以保护人体免受自由基对脑部的氧化损伤，从而起到改善AD患者认知功能的作用[9,20]。有学者对银杏酮酯和多奈哌齐联用的体外、体内抗氧化作用进行研究，结果显示，两药联用后IC50值显著低于单用银杏酮酯，且两药联用可显著改善小鼠脑中超氧化物歧化酶和丙二醛的异常表达，提示两药联用可能会增强银杏酮酯抗氧化作用[6,9,20]。

有研究发现，银杏酮酯相较于多奈哌齐而言作用更温和，服用多奈哌齐患者停药后常会出现不良反应，而服用银杏酮酯患者则较少出现不良反应。一项临床研究发现，与单独服用多奈哌齐相比，银杏酮酯和多奈哌齐联用可减低不良反应事件发生率[22-23]。提示，两药联用时可有效降低单独使用多奈哌齐时产生的不良反应发生率。因此，银杏酮酯和多奈哌齐联用不仅可获得更好的治疗效果，且降低了不良反应发生率，使得临床用药更为安全。

5 小结与展望

尽管目前对AD的发病机制、临床用药研究颇多，但批准用于治疗AD的药物却很少，更是缺乏特效治疗药物。西药成分明确、作用靶点明确，但其不良反应较大，长期服用可产生较大依赖性且不能减缓病程发展，在临床上单独使用时的疗效并不理想。中药具有多成分、多靶点作用、不良反应小的特点，可长期服用，但中药通常起效较慢。基于中、西医各自的优缺点，中西医结合治疗可以兼顾二者特有的优势，起到良好的增效治疗作用。因此，中西医联合用药治疗AD有着较大的发展潜力，值得临床进一步研究与推广。

银杏酮酯和多奈哌齐常用于治疗AD，其中银杏酮酯发挥着中药多靶点、多途径的优势，而多奈哌齐发挥着治疗特异性、靶向性的优势，二者联合使用减少了多奈哌齐的不良反应，同时又促进了银杏酮酯中有效成分对于AD的作用。目前，关于两药联用增效的量比范围、程度与相关机制等尚不清楚。在未来的研究中，可将先进的分析技术和研究方法运用到两药联用增效的量效关系与相关机制研究中，为临床合理用药提供科学依据。