吸入麻醉药在中枢神经系统作用的研究进展

张雪卫,傅强

(解放军总医院第一医学中心麻醉科，北京100089)

1842年乙醚作为吸入麻醉药首次使用[1]，发展至今，吸入麻醉药作为全身麻醉的常规用药已在临床实践中得到广泛应用。围手术期吸入麻醉药公认的作用包括使患者意识丧失、遗忘以及镇痛，部分学者还认为其具有松弛肌肉、减弱外科手术对心血管系统刺激的作用[2]。因此，单一吸入麻醉药可为外科手术患者提供充分的全身麻醉。此外，吸入麻醉药还具有起效快、患者苏醒快且平稳的特点，在现代医疗器械快速发展的前提下，吸入麻醉药的使用也更为便捷，对吸入麻醉药的浓度可进行精确的监测和调控。目前国际上使用的吸入麻醉药主要有异氟烷、七氟烷和地氟烷等。吸入麻醉药除具有麻醉特性外，也可对神经细胞造成损伤，具有一定程度的神经毒性[3]。但有研究认为，吸入麻醉药对中枢神经系统具有保护作用[4-5]。现就吸入麻醉药对中枢神经系统作用的研究进展进行综述。

1 吸入麻醉药的神经保护作用

吸入麻醉药可能对脑缺血有保护作用，在基础研究中吸入麻醉药的保护作用确切，其机制涉及多个方面：①吸入麻醉药可降低脑代谢率，延长脑组织对缺血的耐受时间，从而发挥神经保护作用；②谷氨酸过度兴奋所诱发的神经元损伤是缺血性脑损伤的主要机制，吸入麻醉药可通过抑制谷氨酸受体的活性降低谷氨酸的神经毒性[6-7]；③细胞内钙离子水平的升高在缺血性脑损伤中也有重要作用，吸入麻醉药可通过调节细胞内钙离子的水平发挥神经保护效应[8]。目前关于吸入麻醉药保护脑缺血、脑损伤的机制正在研究中。

1.1吸入麻醉药对脑缺血期的神经保护作用 早在1963年就有研究表明环丙烷可增强大脑对短暂颈动脉阻塞缺血的耐受性，该研究首次报道了吸入麻醉药环丙烷具有神经保护效应[9]。此后大量动物实验报道了吸入麻醉药的神经保护作用[10-11]。20世纪90年代，人们发现啮齿类动物的脑细胞缺血坏死是一个动态过程，可延续至脑缺血后2周，由此认为长期的脑保护效应较短期保护效应更为重要[12]。为了评估吸入麻醉药对脑缺血后脑神经的长期保护效应，有研究建立了永久性缺血的大鼠大脑中动脉栓塞模型，该研究将缺血大鼠随机分为空白对照组和1.5倍最小肺泡有效浓度异氟烷组，结果显示，脑缺血期1.5倍最小肺泡有效浓度异氟烷组大鼠脑梗死容积小于空白对照组，但只在缺血后2 d差异有统计学意义，14 d时两组比较差异无统计学意义[13]。该结果提示异氟烷只有短期的神经保护效应，而无长期的保护效应。而另有研究显示，在脑缺血的50 min或80 min给予成年大鼠1.4%～1.8%最小肺泡有效浓度的异氟烷，术后14 d和28 d相较戊巴比妥钠麻醉仍可减少脑梗死容积，改善大鼠神经行为学功能[14]。该结果有利地支持了异氟烷可诱导长期的神经保护效应的结论。以上两个研究的主要区别在于前期实验是永久性结扎同侧颈总动脉，导致脑组织长期低灌注，造成慢性缺血性损伤；第二个实验只是暂时地阻断颈总动脉。因此，永久性脑缺血损伤和短暂性脑缺血损伤模型的差异性可能是导致不同结论的主要原因。

1.2吸入麻醉药预处理对缺血性脑损伤的神经保护作用 “缺血预处理”的概念于1986年被首次提出[15]。缺血预处理即在长时间的缺血前给予短时间的缺血性干预，这种短暂的缺血性干预可减轻后续长期缺血所造成的致死性损伤。吸入麻醉药可在多种器官中模拟缺血预处理效应，而对缺血预处理诱导的神经保护作用也是目前吸入麻醉药神经保护作用领域研究的热点[16]。有研究认为，七氟烷预处理可能通过抑制miR-181a以及促进X染色体连锁凋亡抑制蛋白表达，进而在体内外对脑缺血再灌注损伤产生保护作用[17]。有文献报道，吸入麻醉药预处理的神经保护作用具有浓度相关性，如2%的异氟烷表现出的神经保护作用较其他浓度的异氟烷更显著[18]。有研究显示，吸入麻醉药预处理对大脑和脊髓均有神经保护作用，这种保护作用主要表现在改善新生及成年动物的长期神经行为学评分方面[19-20]。

1.3吸入麻醉药后处理对缺血性脑损伤的神经保护作用 2003年“缺血性后处理”概念被首次提出，描述为在缺血期后的再灌注早期阶段给予短时间的缺血性刺激所诱导的保护作用[21]。由于这种保护作用的实施不需要预测是否发生严重的脑缺血损伤，后处理更适用于临床研究。后治疗/后处理是临床实践的常规治疗手段，因为大部分患者是在疾病发生后才寻求医疗救助。

有文献报道，七氟烷的神经保护作用与防御自由基诱导的氧化应激和抑制细胞凋亡有关[22]。此外，文献证实吸入麻醉药后处理可诱导神经保护作用[23]，通常这种保护作用需要在再灌注1 h内给予吸入麻醉药处理。研究显示，在异氟烷、七氟烷和地氟烷的临床相关浓度下暴露30～60 min即可产生保护作用[18,24]。目前吸入麻醉药后处理产生的神经保护作用在脑缺血损伤小鼠模型中得到证实[25]。Zhang等[26]研究发现，异氟烷后处理可通过激活Wnt/β联蛋白信号通路减轻脑缺血再灌注损伤，该信号通路可能是吸入麻醉药后处理保护缺血性脑损伤的作用机制之一。Hoffman等[27]对开颅手术患者进行研究发现在大脑动脉阻断期应用地氟烷者脑区域氧饱和度的维持优于应用硫喷妥钠者,但由于样本量较小，该研究未提供术后患者的神经行为学数据。

在临床前模型和临床试验中，吸入麻醉药诱导预处理已显示出心脏和脑保护作用[11,28]，且除某些特定特征外，吸入麻醉药预处理诱导的心肌细胞和神经元保护作用的分子机制极为相似[29]。在临床实践中应用吸入麻醉预处理可能是一种有前景的心脏和神经保护策略。

2 吸入麻醉药的神经毒性作用

近年来有研究认为吸入麻醉药具有神经毒性作用，可导致动物长期认知功能障碍[30-31]。根据目前的研究结果，吸入麻醉药诱导的神经毒性作用主要由以下3个因素决定。①暴露时期：吸入麻醉药的神经毒性很大程度上取决于暴露时期，处于“脑发育爆发期”的神经元最易受损[32]。“脑发育爆发期”的具体时间因物种不同差异较大。对于人类而言，该阶段是指孕期的最后3个月至出生后的3年内。突触发生的高峰期在同一物种的不同脑区和神经元类型之间也有较大差异。吸入麻醉药对成年动物的影响分为青壮年和老年两个时期。对青壮年动物的影响报道差异性较大，有学者认为吸入麻醉药可改善动物的认知功能[33]，但有学者认为可导致认知功能损伤[34]，有报道认为吸入麻醉药对青壮年动物的认知功能无影响[35]。对老年啮齿类动物(≥18月龄)的研究显示，吸入麻醉药可不同程度地影响认知功能[36]。②暴露时长：吸入麻醉药诱导的细胞凋亡与暴露时程的关系已在离体和在体实验中得到验证[37]。单一剂量的麻醉药并不直接诱导细胞凋亡或影响神经细胞发育和分化，但吸入麻醉药的反复使用或暴露时间较长则会增加神经元细胞凋亡[38]。目前动物脑内细胞的死亡与认知功能障碍的因果关系尚无定论。③暴露浓度：动物研究表明，吸入麻醉药的神经毒性具有浓度依赖性，麻醉药的浓度越高，对神经系统发育过程中的细胞分化和突触发生的损害越严重[39]。

目前对吸入麻醉药诱导的神经毒性作用机制的研究主要集中于诱导细胞凋亡[40]。细胞凋亡在中枢神经系统发育过程中扮演重要角色，脑发育期间有50%～70%的神经祖细胞和神经元发生凋亡[41]。在体和离体实验已证实，吸入麻醉药可通过内源性和外源性凋亡通路诱导神经元凋亡[42]。麻醉药诱导的细胞凋亡并非程序内的细胞死亡，而是额外的细胞凋亡。其次，吸入麻醉药的神经毒性主要影响神经系统的发育过程，如细胞分化、神经再生、突触发生、神经网络形成等[43]。有研究发现，新生小鼠(14 d)和幼年大鼠(60 d)每日暴露于异氟烷35 min，持续4 d后可显著影响幼年动物的记忆功能，且随着年龄的增长，该损伤效应更加明显[44]。这种记忆功能障碍与海马神经干细胞减少以及神经炎症损伤相关[44]。

3 吸入麻醉药的临床研究

吸入麻醉药自19世纪中叶开始应用于外科手术，随着吸入麻醉药的多样化以及麻醉机和监控设备的普及，吸入麻醉药的临床应用越来越广泛，但其作用部位和作用机制仍在探索中。

3.1与吸入麻醉药神经保护作用相关的临床研究 在临床实践中使用挥发性麻醉预处理可能是一种有前景的心脏和神经保护策略。Michenfelder等[45]回顾性分析了1972—1985年2 010例颈动脉剥脱术患者的脑电图和临界脑血流量数据，结果显示，使用异氟烷麻醉的患者临界脑血流量(患者在3 min颈动脉阻断期内发生同侧缺血性脑电图改变时的血流量)低于使用氟烷麻醉的患者，且脑电图标记的脑缺血的发生率也较低。因氟烷麻醉患者的临界脑血流与无麻醉状态时脑缺血时脑电图改变的脑血流几乎无差异[20 ml/100(g·min)比22 ml/100 (g·min)]，提示异氟烷对颈动脉阻断期脑组织有保护效应[45]。Xu等[46]研究发现，1.5%和2%异氟烷后处理对新生大鼠具有神经保护作用，异氟烷后处理对新生大鼠缺氧/缺血诱导的脑损伤的有效时间窗为缺氧/缺血后0～6 h。这种保护机制可能是异氟烷通过抑制谷氨酸受体2表达，进而抑制海马α-氨基-3-羟基-5-甲基4-异唑丙酸受体介导的神经元死亡。

虽然有研究表明吸入麻醉药可在脑缺血期发挥神经保护作用[47]，但目前尚无前瞻性的随机化临床试验证实这种保护效应。未来仍需进行大规模、长期、更精确控制的临床试验，以证实使用吸入麻醉药后能否对人类中枢神经系统产生保护作用。

3.2与吸入麻醉药神经毒性作用相关的临床研究 临床上关于吸入麻醉药神经毒性的研究分为三类：吸入麻醉药与成年患者术后认知功能下降、吸入麻醉药与成年阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、吸入麻醉药与幼儿学习记忆障碍。约10%的老年患者在非心脏手术后3个月内发生术后认知功能障碍，而同年龄段同一时期未手术者仅约4%的患者表现认知功能下降[48]。研究发现，行局部麻醉手术的患者与行全身麻醉手术的患者术后认知功能障碍的发生率比较差异无统计学意义[49]。另一项研究显示，接受腹部手术或下肢手术治疗的患者采用异氟烷麻醉术后认知功能障碍的发生率显著高于使用地氟烷麻醉的患者[50]。

有回顾性研究分析了麻醉和外科手术与AD患病率的相关性。大部分研究认为麻醉和外科手术与AD发病率并无关[51-52]，但有研究认为麻醉和外科手术可能导致AD进展[4,53]。研究显示，50岁前经历麻醉者发生AD的时间较50岁后经历麻醉者提前[54]；另一项研究显示，行冠状动脉旁路移植术的患者AD发生率高于经皮血管成形术患者[55]。冠状动脉旁路移植术是在全身麻醉状态下进行的大型手术，而经皮血管成形术则是在局部麻醉状态下实施。提示全身麻醉和手术可能在AD的进展中发挥一定作用。

目前关于单纯暴露于全身麻醉和手术影响患儿学习和记忆功能的相关研究较少。但有研究显示，全身麻醉下行多种手术可增加患儿学习障碍的发生风险[56]。大部分研究认为，幼儿在早期接受麻醉或手术与认知和行为障碍进展无关，且在麻醉状态下进行手术的患儿，无法评估认知或行为障碍是由麻醉引起还是由手术引起[57-58]。有学者比较了行全身麻醉和手术与未行麻醉和手术的双胞胎儿童发现，全身麻醉和手术与学习障碍之间并无关联，该试验摒除了多种混杂因素，如基因背景、社会经济条件，认为单独使用吸入麻醉药并不会导致幼儿发生学习障碍[59]。有研究采用大体评定量表比较了不同麻醉方式行腹股沟疝修补术术后患儿的神经认知情况，手术和麻醉平均持续时间<1 h，结果显示，七氟烷全身麻醉组、清醒的腰椎麻醉组、清醒的硬膜外麻醉组患儿在2、6、8岁时的认知评分比较差异无统计学意义；在语言、运动、社交、情绪和适应行为等方面比较差异也无统计学意义；5岁时进行全量智商测试证实，韦氏学龄前和小学智力量表的全量智商比较差异无统计学意义[60]。

目前吸入麻醉药的神经毒性作用只在动物研究中得到证实，在临床研究中尚未得出吸入麻醉药具有神经毒性的结论，且吸入麻醉药神经毒性作用的验证更加困难。尽管从外科手术患者中可能获得一些神经毒性反应的数据，但尚不能将这种毒性反应单纯地归结为手术因素或麻醉因素。同样，也不能在非手术患者中验证吸入麻醉药的神经保护作用。

4 小 结

目前吸入麻醉药具有神经保护和神经毒性两种效应，吸入麻醉药预处理或后处理诱导的神经保护作用通常在暴露时间<1 h时发生，短时间暴露一般不会引发显著的细胞死亡[61]。离体和在体实验证实，吸入麻醉药导致脑神经细胞死亡的最短暴露时间为2 h，但一般认为毒性反应在暴露时间>4 h时才可显现[37,62]。吸入麻醉药神经保护和神经毒性作用与暴露时间密切相关，临床麻醉医师需认真权衡吸入麻醉药的利弊。吸入麻醉药在神经保护和神经毒性之间可能存在“共同通路”或共同机制，对这一通路的不同调节水平可能决定着神经保护和神经毒性的转化。深入研究吸入麻醉药是否会剂量和时间依赖性地诱发神经毒性反应和神经保护作用，将有助于为外科手术患者提供安全、高效的麻醉方案。