代谢综合征伴静息心率加快的相关中西医研究进展

刘莉，郑博阳，李娜，邹国良，隋艳波，金娟,韩宇博

(1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学附属第一医院心血管病一科，哈尔滨 150040)

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组多种物质代谢异常的复杂症候群，包括腹型肥胖、高血压、血脂异常、糖代谢异常等，患者心脑血管疾病、糖尿病等的患病率和病死率显著增加[1]。MS的发病机制尚不清楚，目前认为与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、神经激素激活和慢性炎症等相关[2]。静息心率(resting heart rate，RHR)是人在清醒、安静状态下的心率，正常值为60～100次/min，RHR加快指平均心率长期≥80次/min[3]，是反映交感神经系统(sympathetic nerve system，SNS)过度激活、自主神经系统失衡和代谢改变的主要指标[4-5]，RHR加快是心血管疾病发生发展的独立危险因素[6]。近年研究发现MS与RHR加快关系密切，RHR加快时，MS的发生风险升高，血压和血糖水平随之升高[7]。RHR与白细胞计数、血细胞比容联合检测可提高早期识别MS的准确率[8]。RHR加快与老年MS患者靶器官损害相关，RHR与颈动脉内膜厚度、颈动脉内径、左心室重量指数及尿微量白蛋白均呈正相关，反映MS伴RHR加快对血管、心、肾脏的损害[9]。目前大量研究关注MS各组分与RHR的相关性，缺少系统全面综述。现对MS伴RHR加快的发病机制及中西医治疗进展进行综述。

1 现代医学对MS伴RHR加快的认识

综合征指机体因相互关联的器官发生病变或功能异常而同时出现的一组症状，由几种疾病或病因导致，发病机制复杂。MS患者因IR而出现糖、脂、蛋白等代谢紊乱，先后或同时出现糖尿病、高血压、肥胖、心脑血管损害等的临床表现，交感神经过度兴奋也贯穿本病始终，RHR加快是MS的临床表现之一，RHR个体化规范管理对患者预后影响较大。MS伴RHR加快的治疗以改善患者生活方式为基础，首选β受体阻滞剂，需避免药物影响糖脂代谢，针对不同合并症及并发症灵活用药。

1.1MS伴RHR加快的病因

1.1.1心理因素 流行病学调查显示，肥胖者常伴焦虑、抑郁状态[10]。长期焦虑导致交感神经对刺激的反应阈值下降，更易被激活，抑郁患者交感神经兴奋环路对外周交感神经抑制作用减弱，迷走神经功能受到抑制，继而导致心率加快、血压升高。焦虑抑郁患者应对不良情绪的方式常为暴食、饮酒、吸烟增加等，进一步加重MS并激活SNS。不良情绪还可影响2型糖尿病患者的糖代谢[11]。慢性失眠患者长期处于疲劳、紧张的应激状态，导致儿茶酚胺合成增加，血瘦素和胃饥饿素水平升高，进食欲望增强，肥胖加重。与健康者相比，慢性代谢性疾病患者需更加重视不良情绪对身心健康的影响。

1.1.2不良生活习惯 吸烟是MS伴RHR加快的危险因素。尼古丁损害胰岛β细胞，降低胰岛素受体敏感性，并损伤血管内皮细胞，升高低密度脂蛋白胆固醇、血压及血糖水平，影响心脏交感神经兴奋性和心率变异性，加快心率[12]。电子烟中也仍含有尼古丁等有害物质，国外荟萃分析显示吸入电子烟可加快心率，刺激SNS，长期使用会影响血管内皮功能、促进动脉硬化，目前无充足证据表明电子烟是心血管系统安全产品[13]。

饮酒与MS的关系尚存在争议，有研究发现适度饮酒可使高密度脂蛋白胆固醇及脂联素水平升高，有利于防治MS，但证据不足[14]。另有研究认为，饮酒的保护作用为多种因素共同作用的结果，综合健康风险大于健康获益，任何酒精量均可损害机体，导致代谢异常，并增加心血管疾病的发生风险[15]。饮酒可强力激活SNS，晚间过量饮酒还可减少快动眼睡眠，导致第2天晨起RHR加快，更易引发心血管事件[16]。过量饮酒可损伤自主神经系统，加重MS、高尿酸血症、心房颤动等疾病，所以饮酒特别是过量饮酒对MS的弊大于利。综上，应保持良好的生活习惯，忌烟忌酒。

1.1.3炎症与氧化应激 目前炎症与氧化应激参与MS伴RHR加快的机制尚不清楚。有研究显示，MS机体出现慢性低度炎症状态，“炎症假说”是IR发生机制的主流观点，表现为炎症因子生成增加，炎症信号通路的激活和急性期反应产物增多等，促进氧化应激发生。自主神经系统参与心脏代谢紊乱的发生，SNS过度激活导致机体出现炎症状态和氧化应激。降低SNS活性可改善炎症状态并减少活性氧类、脂质和蛋白质氧化，增强抗氧化防御系统[17]。未来可循此机制研究机体胰岛素变化、RHR、炎症因子等之间的生理病理关系，为MS患者的靶心率设定及治疗提供借鉴。

1.1.4其他 MS患病率随年龄增长而升高，RHR为青年偏快，中年偏慢，老年偏快。老年人较中青年更易出现MS伴RHR加快[18]。MS患者常并发阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，该病所致的高碳酸血症、低氧状态及碎片化睡眠均可兴奋交感神经，升高血压并加快RHR，体质指数较低人群合并呼吸暂停综合征也会出现SNS过度激活[19]。肠道菌群失调与MS和RHR加快发生发展相关，被认为是MS的危险因素之一，其发病机制与IR、慢性低度炎症、肥胖等相关，动物模型研究发现，肠道菌群失调可影响肠道神经继而引发自主神经改变，导致SNS兴奋，而SNS兴奋也能改变肠道菌群组成[20]。

1.2MS伴RHR加快的主要发病机制

1.2.1IR IR是MS的中心环节，指肝脏、肌肉、脂肪组织、血管内皮细胞等对胰岛素的敏感性降低，机体为克服IR而代偿性分泌更多胰岛素，引起高胰岛素血症，高胰岛素血症促进肾小管对钠离子的重吸收，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，兴奋SNS。高胰岛素血症还可导致脂肪组织分泌更多的血管紧张素Ⅱ和血管紧张素原，影响SNS。血液中高胰岛素直接影响下丘脑或垂体激活交感神经，升高去甲肾上腺素水平，引起微动脉过度收缩，向组织器官供应葡萄糖及胰岛素受限，限制葡萄糖利用度及胰岛素敏感性，引起IR。由此可见，IR与交感神经过度激活互相影响，形成恶性循环。

1.2.2中心性肥胖 中心性肥胖既是MS的始发因素，也是MS的组分之一。相对于周围性肥胖，中心性肥胖的SNS激活更显著，高腰臀比增加交感神经活性并降低副交感神经张力[21]。肥胖者脂质增加，脂肪组织分泌大量激素及细胞因子，可减少细胞膜上胰岛素受体数目并降低其敏感性，影响胰岛素受体底物、葡萄糖转运蛋白4和磷脂酰肌醇-3-激酶等导致IR发生，继而激活SNS[22]。MS患者血中高非酯化脂肪酸水平可增强α1肾上腺素受体的升压敏感性，导致血压及肌肉交感神经活性升高。

瘦素是一种抑制食欲、拮抗肥胖的激素，中心性肥胖患者因瘦素抵抗可出现高瘦素血症，血瘦素水平升高致血管紧张素原水平升高，高瘦素血症还可刺激脑组织的黑色素细胞从而增加SNS活性。脂联素由脂肪细胞释放，有胰岛素增敏和防止葡萄糖耐受作用，在肥胖时减少，与IR水平呈负相关[23]。有研究表明，2型糖尿病患者脂联素水平升高与心率明显下降有关，表明脂联素水平升高有利于自主神经功能的平衡[24]，但脂联素影响自主神经系统的机制尚不清楚。

1.2.3高血压 高血压作为MS的一个重要组分，与SNS过度激活密不可分，多种原因导致的脑皮质下神经中枢功能改变激活SNS，继而升高血儿茶酚胺水平，导致阻力小血管收缩引起高血压。高胰岛素血症刺激SNS导致心率加快、心排血量增加，引起平滑肌增殖和血管收缩，肾小球滤过率下降，肾血流灌注减少，肾脏对钠重吸收增加继而升高血压。此外，RHR加快可独立影响血压，致血管氧化应激，血管内皮功能失调及动脉粥样硬化性改变，血管内皮功能失调则舒血管活性物质释放减少，缩血管活性物质增多，血压升高[25]。高血压与RHR加快互为因果，SNS活性亢进是两者的共同机制。

1.2.4糖代谢异常 长期高血糖可激活醛糖还原酶，催化葡萄糖转化为山梨醇，山梨醇过量堆积致细胞内渗透压升高，神经元细胞水肿进而变性及坏死，改变神经元血供造成缺血缺氧。由于迷走神经节前纤维较长，对缺氧耐受性较差，糖尿病患者自主神经病变中，迷走神经损伤出现较早、较重，拮抗SNS作用减弱[26]，无论迷走神经单独受损还是交感迷走联合受损均可出现RHR加快。而SNS兴奋介导的缩血管效应作用于骨骼肌可进一步对抗胰岛素的降糖作用。SNS过度兴奋则肝脏内交感神经末梢分泌增加，肝糖原分解增加，血糖升高。去除犬肝脏交感神经后，高血糖状态下肝脏摄糖增强[27]，表明交感神经可影响肝摄糖功能。非酒精性脂肪肝为MS的肝损害，IR导致脂质过量沉积于肝细胞为一次打击，脂质损害肝细胞为二次打击[28]。药物消融或酚类物质去除肝交感神经后，可有效改善高脂饮食雄性小鼠的肝脏脂肪变性，而不受体重、热量摄入或肥胖的影响，这与改善肝脏三酰甘油积累有关，包括非酯化脂肪酸摄取和脂肪生成，表明肝脏交感神经可能与肝脏脂肪变性有关[29]。以上研究表明，针对肝交感神经的靶向干预可用于治疗MS及其靶器官损害。

1.3MS伴RHR加快的心率管理 目前MS患者的心率管理尚无明确规范，MS伴RHR加快者应视合并症规范心率。有高血压的MS患者，RHR至少应降至80次/min以下[30]。合并稳定性冠心病者，应用β受体阻滞剂后心率应降至55～60次/min，如不能耐受且心率大于60次/min，可用伊伐布雷定[31]。急性冠状动脉综合征者，使用β受体阻滞剂后目标心率为55～60次/min，需避免小于50次/min[32]。MS患者心房颤动发病率显著升高，而RHR加快是心房颤动的诱因，故心房颤动患者心率应小于110次/min，并根据症状、合并症(尤其是冠心病和心力衰竭)及心功能个体化决定目标心率[33]。慢性射血分数降低的心力衰竭患者应使用β受体阻滞剂控制心率在60次/min左右[34]。此外，心率管理视患者耐受情况调整。

1.4MS伴RHR加快的治疗

1.4.1MS伴窦性RHR加快的治疗 MS的主要治疗目的是预防心血管疾病和糖尿病或防止心血管事件再发，首先进行生活方式干预，如无效再对各组分进行个体化治疗。MS患者多存在高脂、高糖、低膳食纤维饮食且缺乏运动，调整膳食结构并增强运动以逐渐减重可有效改善SNS激活并减慢心率，特别是肌肉组织的交感神经活性，增加副交感神经活性，调节自主神经[35]。β受体阻滞剂可作为降低交感神经兴奋性的首选，其分为非选择性和选择性。参与脂肪分解的主要为β3受体，其分布于脂肪细胞，长期应用非选择性β受体阻滞剂可阻滞β3受体影响脂代谢，加重MS并增加动脉硬化风险，因此应选择脂质代谢影响较小的β1受体阻滞剂，尤其适于合并心绞痛、慢性心力衰竭者的长期应用[36]。其中卡维地洛可通过阻断α1、β1、β2受体减慢心率，对糖、脂代谢影响较小，因舒张血管作用适于轻中度高血压伴RHR加快者。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(钙拮抗剂)(如维拉帕米和地尔硫)能减慢心率但缺乏有效的抗交感神经兴奋作用，其优势是不影响糖脂代谢，适合高血压伴心绞痛者。伊伐布雷定通过抑制窦房结If起搏电流减慢心率，可改善冠心病伴RHR过快者的预后并减少心血管事件发生，不影响血压，适用于β受体阻滞剂及钙拮抗剂使用限制者[37]。

1.4.2MS伴非窦性RHR加快的治疗 心房颤动患者尤其是合并器质性心脏病者转复并维持窦律常用胺碘酮，以降低窦房结、浦肯野纤维的自律性和传导性并抑制多种离子通道，对心房扑动、室上性心动过速、室性心动过速等快速型心律失常亦可使用。目前对不伴低血压、心力衰竭及预激综合征的心房颤动患者一线心率控制药物为β受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙拮抗剂，上述药物无效或不能耐受时采用胺碘酮控制心率，但长期使用有致器官毒性。收缩性心力衰竭可用地高辛抑制房室交界区传导，以治疗心房颤动及心房扑动，其可控制RHR，但不能完全控制运动心率，治疗剂量尚有迷走神经兴奋作用但不能取代β受体阻滞剂[38]。MS多伴发器质性心脏病及心理问题等致心律失常因素，MS伴RHR加快者存在自主神经功能失衡，儿茶酚胺释放紊乱，而抗心律失常药物又有致心律失常作用(如胺碘酮可进一步增加复极异常者的复极离散度)，故心律失常的治疗需避免致心律失常及更严重的交感风暴[39]。

2 中医学对MS伴RHR加快的认识

MS是多组分、多系统的复杂综合征，诊断简单但靶点多而治疗困难，生活方式干预难以坚持，针对各组分的西药不能从整体治疗。中医整体观念对本病有独特认识，辨证论治在早期干预、整体治疗中优势显著，多靶点干预且经济简便、副作用较小。

2.1MS伴RHR加快的病因病机 MS中医病名为“脾瘅”，核心病机是中满内热。其病程分“郁热虚损”4个阶段，“郁”为饮食不节或情志失调致食郁或肝郁，脾失健运，水湿不化，生湿生痰；“热”为郁久化热，与实邪相结，形成湿热、痰热、血热等病理产物，又成致病因素；“虚”为实邪致虚或失治误治，热邪耗伤气阴，热象兼夹气阴两伤的虚证表现，虚实夹杂；“损”为后期损伤靶器官，常见各种并发症[40]。辨证论治在早期青中年多肝胃郁热证、肝郁脾虚证，以实证为主；中年随疾病进展，中期多为痰瘀互结证、气阴两虚证或虚实夹杂的复杂阶段；后期老年患者以肝肾阴虚证、脾肾气虚证等虚证为主[41]。前期郁而化热，中期因热致虚、虚实夹杂，后期阴虚内热，无论从疾病进展过程还是辨证分析，“热”都贯穿本病始终，中满是始发因素，内热为基本病机。自主神经中交感神经可兴奋机体、加速代谢和收缩血管等，迷走神经则拮抗交感神经。阴阳理论将事物一分为二，兴奋的、加强的为“阳”，则交感神经属“阳”；抑制的、减弱的为“阴”，则迷走神经属“阴”，两者相互对立制约。交感神经过度激活则为“阳亢”。阳亢病机包括：邪热内盛，血流加速；阴不制阳，虚热内生。无论虚热实热，均鼓动气血，脉来急迫，心率加快。心主血脉，脉象即心功能的外在表达，因此脉搏与心搏频率、节律基本一致。RHR加快属中医“数脉”，数脉指一息五六至，为RHR 90次/min以上，RHR加快为80次/min以上，但心率80次/min以上时患者多有不适症状，如心悸、胸闷、自觉不安等，且诊脉时脉率过快医者应注意病因病机，不应仅关注脉率次数差别[42]。数脉主热证、少数寒证或危证亦见，但MS伴RHR加快者病机以“热”为主，基于中医理论应归属于脾瘅见数脉。

2.2中医对MS合并RHR加快的治疗

2.2.1方剂的治疗 MS早期应采用生活干预加中医疗法。汤者荡也，王文友基于少阳理论，用柴胡三仁汤治疗MS，结果显示，治疗后治疗组(柴胡三仁汤颗粒剂，每日1剂)的RHR及血压、体质指数、腰围、血糖血脂水平显著低于对照组(盐酸吡格列酮片 15 mg，每日1次)[43]。方中柴胡宣畅气机，清热解郁，伍以苦寒之黄芩，共奏清热解郁。杏仁宣利肺气，白蔻仁醒脾化湿，薏苡仁清热利湿健脾，三仁共用，畅三焦气机，滑石泄热于下，半夏、厚朴行气燥湿，佐通草、竹叶清热利水。全方清热利湿解郁，中满得畅，内热清泄，其作用机制可能为和解少阳法与胆心之间神经反射相关。未来应基于临床经验探索中药治疗MS的机制，从而指导临床治疗，总结有效的诊疗方案。

2.2.2寒性中药的治疗 中药成分决定药性，药性相同或相近的中药有一类共同成分揭示药性本质，该类成分作用于机体可出现一系列生物效应[44]。如寒性中药能抑制中枢神经兴奋性及炎症反应，降低机体代谢，减弱机体产热，与SNS、前列腺素、内分泌系统等相关。单味中药黄芩味苦性寒，提取物能改善热证大鼠高代谢状态下的肠道菌群，增加脑内5-羟色胺水平，减少多巴胺和去甲肾上腺素以调节神经-内分泌-免疫系统[45]。黄芩可改善MS患者的肠道菌群紊乱、慢性低度炎症及SNS过度激活状态。寒性中药克制MS伴RHR加快的“阳亢”，乃“热者寒之”。同理，β受体阻滞剂的负性变频、变力、变传导，抑制前列腺素及肾素等作用也可看作“寒性”。现代药理学研究可借鉴中医中药理论，另辟研究方向。

2.2.3其他疗法 针药结合是中医特色治疗，慢性病配合针刺可提高疗效且经济简便。陈杰等[46]认为三焦气化失常是代谢性疾病的主要病机，基于疏利通达三焦治法，取膻中、支沟宣散上焦宗气、卫气，取中脘、天枢、足三里、脾俞、肝俞固卫中焦，取关元、肾俞调补下焦元气，三焦并治，气血得畅，温通三焦针法可将针刺信号转换为生物电信号，作用于中枢神经系统，调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，通过减少肾上腺皮质激素释放激素和糖皮质激素水平，改善糖脂代谢紊乱和IR。窦房结受交感神经和副交感神经双重支配，其中副交感神经支配占优势，持续传出一定的紧张性活动从而抑制心率过快，因此副交感神经对心率的影响更持久，针刺内关、神门能增强副交感调节而减慢心率。选择不同针刺方法对自主神经影响也不同，如手针及激光针刺激心俞穴可兴奋迷走神经，而经穴电磁刺激法刺激心俞穴则兴奋交感神经[47]。除针药外，艾灸法、耳穴压籽、穴位注射、穴位埋线等也可改善IR，并通过调节代谢、失眠、异常心理状态等调节自主神经紊乱。目前针灸等传统理疗的研究多集中于改善理化指标及症状评分，具体机制尚不明确，未来应在经络理论指导下研究治疗机制。

3 小 结

目前，虽然国内外对MS、糖尿病等疾病已有明确的诊疗方法，但大多数代谢性疾病早期缺乏特异症状，寻找与代谢性疾病发生发展相关的指标具有重要临床意义。现代医学认为，MS及其组分与RHR加快的病因、发病机制和危险因素密切相关，中医学认为两者存在共同的病因病机。未来需注重真实世界研究，探索各阶段最有效的治疗方案，中西医相互借鉴、优势互补，进一步研究不同中医体质、证候类型、不同理化指标与MS伴RHR加快的关系，发现其中危险因素，为中西医结合制订防治策略提供借鉴。