系统性红斑狼疮继发反复细菌性尿路感染1例并文献复习

蔡金云，王旋，陈娟，付萍*

（1.昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科，云南 昆明 650101；2.攀枝花市中心医院风湿免疫科，四川 攀枝花 617000；3.皖南医学院附属弋矶山医院，安徽 芜湖 241000）

1 病例介绍

患者男，22岁，既往系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）15年，此次因小便持续性失禁3年，加重伴发热4 d入院。患者15年前因面部出现蝶形红斑、发热伴双手指间关节疼痛，查抗核抗体（+），滴度1∶1 000，诊断为SLE。2015年9月患者再次出现全身红斑伴脱屑性皮疹，以面部、背部、腹部为甚，伴小便难解、腹泻、咳嗽、发热，就诊于当地医院行导尿术，无好转后至上级医院就诊，病程中逐渐出现大小便失禁，双下肢麻木，脚踩棉花感，全身乏力，双下肢不能站立，耳鸣，完善相关检查后诊断为SLE，神经精神性狼疮脊髓横断损伤，败血症，神经源性膀胱，尿路感染；予甲泼尼龙联合环磷酰胺、吗替麦考酚酯抑制免疫及万古霉素抗感染等相关治疗后，患者大小便可自行控制。出院后规律复诊及用药：甲泼尼龙，每天30 mg，吗替麦考酚酯，每天0.5 g。2015年11月至2019年8月患者共于本科住院治疗14次，其中因小便失禁、发热入院8次，8次尿培养结果阳性，均为革兰氏阴性杆菌主要为大肠埃希菌、奇异变形菌、铜绿假单胞菌（其中2次合并屎肠球菌）；3次血培养结果阳性，均为革兰染色阴性杆菌主要为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌（其中1次合并屎肠球菌，1次合并表皮葡萄球菌），根据药敏实验结果，予甲泼尼龙抗炎治疗原发病，万古霉素联合亚胺培南/西司他丁抗感染，庆大霉素、阿米卡星膀胱冲洗，静注人免疫球蛋白及对症支持治疗后患者好转出院，但仍遗留持续性小便失禁，大便稍自控。出院后规律服用醋酸泼尼松片，每天12.5 mg。2019年9月10日因小便失禁加重、发热伴左足疼痛收住本科。查体：体温39.2℃，脉搏107次/min，呼吸21次/min，血压128/85 mmHg。身高较同龄男性偏矮，向心性肥胖，满月面容，神志清楚，精神欠佳，语言清晰，语音较低，步态蹒跚，查体合作。头发稀疏，面部、颈部、躯干、可见多发、密集大小不一、形状不规则色素沉着斑、色素减退斑。悬雍垂居中，咽反射减弱，斜方肌、胸锁乳突肌萎缩，伸舌右偏，舌肌细微纤颤，无舌肌萎缩。肌力：双上肢5级，左下肢4-级，右下肢4级。肌张力减低，双下肢痛觉过敏。腹壁反射（上、中、下）：双侧亢进，肱二头肌反射、肱三头肌反射、膝反射，跟腱反射：双侧亢进。Babinski征、Chaddock征：双侧阳性，Oppenheim征：左侧阳性，Gordon征：双侧阴性。颈部无抵抗感，Kernig征：阳性，Brudzinski征：阴性。小便失禁，大便稍自控。四肢肌肉萎缩，手指末端变细，指甲松脆；双下肢汗少、干燥脱屑，趾甲松脆。

入院后查：腹部超声：双肾实质回声增强，双肾输尿管扩张并双肾轻-中度积水声像，膀胱壁增厚、毛糙；膀胱憩室声像。胸部+全腹部男性CT螺旋平扫（16排）：①右肺尖肺大泡。②双肺下叶炎症。③双侧胸腔积液。④双肾周多发渗出，考虑炎症。⑤双侧输尿管全程、双侧肾盂扩张、积水。⑥膀胱充盈差，后份团状低密度影，结石可能。尿流动力学检查：膀胱体积小、残余尿多、顺应性偏差，伴有逼尿肌反射亢进。头颅MRI：脑萎缩征象，脑室系统扩张；双侧侧脑室旁少许缺血损害灶；脑积水。腰椎MRI：正常。实验室检查：IgG 24.50 g/L，IgA＜0.07 g/L，C3 0.37 g/L。ESR：102 mm/1 h。ANA（+）1∶320核颗粒型，抗dsDNA抗体（+）。AQP4（-）。急性感染3项：降钙素原0.796 ng/ml，IL-6 2 628.00 pg/ml。血细胞分析：白细胞2.45×109/L，中性粒细胞1.50×109/L，血红蛋白77 g/L，血小板244×109/L。24 h尿蛋白：0.42 g。尿培养：菌落计数＞100 000 cfu/ml，细菌1：奇异变形菌，细菌2：弗氏柠檬酸杆菌。血培养：阴性。SLEDAI：14分，病情中度活动。

诊断：①脓毒血症；②感染性休克；③系统性红斑狼疮；④横贯性脊髓炎可能；⑤狼疮性肾炎；⑥神经源性膀胱；⑦狼疮性膀胱炎；⑧细菌性尿路感染。予醋酸泼尼松（每天12.5 mg）抗炎，J那屈肝素钙（每天4 100 IU）抗凝，阿米卡星（0.2 g/12 h）抗感染以及其他对症支持治疗后，体温恢复正常。行超声引导下膀胱造瘘术术后患者再次出现高热40.3℃，同时血压70/53 mmHg，换用万古霉素（0.5 g/12 h）联合亚胺培南（每次1 g，每天2次）抗感染，去甲肾上腺素升压，免疫球蛋白增强免疫治疗后好转出院，门诊随访拟行回肠膀胱扩大手术。

2 讨论

SLE是一种常见的累及多组织器官系统的自身免疫性疾病。免疫系统紊乱，T细胞和B细胞功能障碍以及使用皮质类固醇和免疫抑制剂会导致SLE患者免疫力低下并易于感染，泌尿道是常见的感染部位之一[1-4]。

有研究表明[5]，SLE患者接受激素及免疫抑制剂治疗的时间越长，细菌性尿路感染（urinary tract infection，UTI）的发生率越高，并且对于泼尼松≥15 mg/d及环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）累积用量≥4 g的患者，UTI的发生率显著升高。提示SLE患者UTI的发生与激素及免疫抑制剂呈明显的剂量依赖关系[5-6]。

由于尿潴留、排尿不良、脊髓或神经损伤而导致的神经源性膀胱功能障碍通常会导致发生UTI的风险增加[7-8]。本研究患者小便持续性失禁3年，无外伤、手术、糖尿病、脊髓灰质炎病史，尿流动力学检查：膀胱体积小、残余尿多、顺应性偏差，伴有逼尿肌反射亢进。可诊断为神经源性膀胱功能障碍。神经源性膀胱患者的膀胱憩室大量形成，在膀胱镜下可见到残余尿量不能排尽，并可残存大量的残渣，膀胱内的残余尿量及残渣是泌尿系的感染源之一[9]。

在国外的报道中，UTI以革兰染色阴性杆菌多见，大肠埃希菌是最常见的细菌，其他常见的为铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌和克雷伯氏菌属[6，10-14]。在革兰染色阳性菌中常见的为金黄色葡萄球菌、肠球菌、腐生葡萄球菌。肠球菌、腐生葡萄球菌在女性中常见[10，14]，金黄色葡萄球菌则在男性中常见[10]。在巴勒斯坦地区，大肠埃希菌对阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星、头孢噻肟和头孢曲松敏感[10]；在韩国地区，氟喹诺酮类、β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂、广谱头孢菌素、氨基糖苷类和碳青霉烯类可用于治疗复杂性尿路感染，磷霉素、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMZ）、头孢吡肟、头孢他啶-阿维巴坦、头孢噻嗪-三唑巴坦、阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星可替代碳青霉烯类用于治疗由产超广谱β内酰胺酶细菌引起的尿路感染[11]；在土耳其地区，最常用于治疗泌尿系感染的抗生素为阿莫西林、TMP-SMZ、氨基糖苷类、头孢菌素类和喹诺酮类[12]；由于氟喹诺酮类抗生素在瑞典的耐药率高，瑞典将呋喃妥因作为治疗女性单纯性膀胱炎首选治疗方案[13]；在欧洲地区，推荐将TMP/SMX作为治疗尿路感染的主要抗生素[11]；在单纯性膀胱炎的治疗中，美国传染病学会建议：对TMP/SMZ耐药性不足10%～20%的地区，单独服用3 d的TMP/SMZ或TMP是标准治疗方案；在耐药性超过10%～20%的地区，建议口服氟喹诺酮3 d，关于替代疗法如服用呋喃妥因7 d或磷霉素单剂治疗则需要更多研究证明[14]。

我国UTI以革兰染色阴性杆菌感染最多见，其中以大肠埃希菌为主，其次是肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌；在革兰染色阳性菌中常见的为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌[15-16]。在复杂性尿路感染中革兰染色阳性菌的检出率高于单纯性尿路感染；此外，表皮葡萄球菌在女性中更常见，粪肠球菌则在男性中更常见[15-16]。呋喃妥因、TMP-SMZ、磷霉素、氟喹诺酮类和β内酰胺类药物通常被推荐为治疗尿路感染的抗菌药；然而，磷霉素和呋喃妥因在我国并不经常使用，且大肠杆菌对TMP-SMZ的耐药率较高，因此，在我国常用于治疗泌尿系感染的抗生素是β内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类，其中阿米卡星和哌拉西林-他唑巴坦抗感染疗效较好，但碳青霉烯类仍然是治疗UTI最有效的抗菌药；碳青霉烯类适用于治疗严重感染、产超广谱β内酰胺酶的细菌引起的尿路感染[15-16]。

在细菌培养及药敏试验结果未报告之前，可以进行1～2周经验性抗感染治疗[7-8]：可用β内酰胺类、碳青霉烯类和氟喹诺酮类、氨基糖苷类药物治疗，革兰氏阴性菌合并革兰氏阳性菌引起的尿路感染推荐用氟喹诺酮类药物[17]。患者病程中多次尿培养检出革兰染色阴性杆菌、革兰染色阳性球菌，既往对青霉素、磺胺、磷霉素、林可霉素、头孢菌素、环孢素A、美罗培南过敏，遂予以阿米卡星抗感染治疗，行超声引导下膀胱造瘘术术后患者再次出现高热，遂换用万古霉素联合亚胺培南抗感染治疗。

尿动力学结果提示，膀胱功能障碍可能是SLE患者复发性尿路感染的机制之一[18]，神经源性膀胱功能障碍而导致小便失禁的患者应进行尿动力学检查以评估病情，并需进行尿动力学随访[7-8]。

膀胱冲洗是治疗尿路感染的一种常用技术，改良膀胱冲洗技术是在间歇导尿技术的基础上进行膀胱冲洗，能够有效地减少膀胱憩室内的残渣及残余尿量，有效地清除细菌，缓解尿路感染的症状，对于脊髓损伤致神经源性膀胱患者是安全、有效的治疗方法[7-8]。

其他减少膀胱残余尿量的治疗可同时改善膀胱过度活动，如M受体阻断剂[7]；改善储尿功能障碍，其中肠道膀胱扩大术作为膀胱扩大的金标准，其远期疗效已明确[19]；胫神经电刺激术治疗较盆底电刺激能改善患者的膀胱功能。

LN是系统性红斑狼疮患者UTI的危险因素[20]。CTX能减少尿蛋白，改善肾脏病变，在用贝利木单抗治疗SLE中观察到自身抗体和B细胞减少，补体C3和C4增加。与成功减少类固醇用量，降低蛋白尿和生物标志物反应有关，且耐受性良好[21]。

狼疮性膀胱炎会引起膀胱容量减少，并可导致输尿管及肾积水[22]。患者SLE病史15年，腹部超声：双肾输尿管扩张并双肾轻-中度积水声像，膀胱壁增厚、毛糙；膀胱憩室声像，可诊断为狼疮性膀胱炎。狼疮性膀胱炎对大剂量甲泼尼龙治疗反应良好，狼疮性膀胱炎的延误诊断和治疗可能导致不可逆转的梗阻性泌尿系统疾病或肾功能衰竭，需要加强治疗和随访[22]。

感染会加剧SLE的活动，感染已成为SLE患者死亡的主要原因之一。在尿路感染得不到及时控制情况下，细菌会由尿路黏膜侵入血流，发生菌血症，严重者导致脓毒血症或脓毒性休克，病死率高，因此，在尿路感染早期能准确判断是否会发展为尿脓毒血症对疾病的发展、转归具有重要意义，不仅要关注血、尿细菌培养的结果及相关实验室检查，还要重视患者有无发热、头痛等感染症状[23]。

SLE患者中，14%～90%的患者会出现中枢神经系统受累[24]，而其中横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）发生率仅占SLE患者的1%～2%[24-25]。其定义为常在SLE患者狼疮活动时排除了感染、外伤、肿瘤等其他因素而并发的急性或亚急性截瘫和感觉平面缺失，直肠和膀胱括约肌障碍，膝、腱或跖反射异常的一组神经系统症状[27]。神经源性膀胱功能障碍的常见特殊原因为脊髓损伤、马尾神经综合征、多发性硬化症或TM[8]。

根据1997年ACR的诊断标准[26]，患者可确诊SLE。患者男性，22岁，小便持续性失禁3年，腹壁反射亢进，深反射亢进，病理反射阳性，双下肢痛觉过敏、肌力减低，肌张力减低。腰椎MRI平扫未见明显异常，没有定位症状，可能由脑血管炎或弥漫性小血管梗塞所致。患者当时双下肢不能站立、脚踩棉花感、小便失禁，可能是脊髓炎或脱髓鞘病变，排除了其他原因引起的精神神经损害，可诊断SLE并TM可能。SLE合并TM的治疗包括激素以及改善疾病进展的药物：首选CTX，其他药物包括霉酚酸酯，硫唑嘌呤，血浆置换，利妥昔单抗，丙种球蛋白[25，27]。长期激素及免疫抑制剂的治疗也会诱导UTI的发生[5-6]。遂考虑该患者神经源性膀胱功能障碍继发反复UTI由SLE合并TM引起，但由于经济原因未查其他部位脊髓MRI，未能明确诊断[24]，遂给予经验性治疗。

综上所述，SLE合并神经源性膀胱功能障碍的患者若继发反复细菌性尿路感染，且神经系统查体阳性，需警惕SLE合并横贯性脊髓炎可能，需完善脊髓MRI检查以明确诊断，从而进一步指导治疗。在使用激素及免疫抑制剂治疗原发疾病、降低疾病的活动度、减轻系统性红斑狼疮引起的组织器官损害的同时需预防和治疗以革兰染色阴性杆菌为主的反复细菌性尿路感染。