LP-PLA2：预测心血管疾病的新兴标志物

乌云嘎，魏 君，常 宏，张 蕾

(吉林大学中日联谊医院，吉林 长春130021)

急性冠脉综合征起病急，进展快，死亡率高，早期诊断是抢救和治疗的关键[1]。心血管疾病发生的主要机制是动脉粥样硬化和血栓形成，动脉粥样硬化(AS)是一种炎症性反应，而众多研究表明脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)是一种新兴的生物标志物，具有很强的促炎症作用，是冠心病的独立危险因素。一些研究表明，LP-PLA2水平的升高与急性冠脉综合征的发病率密切相关。同时，LP-PLA2还可以预测心绞痛、心力衰竭、心肌梗死等心血管事件的复发，有证据表明LP-PLA2活性与质量对冠状动脉疾病(CAD)的发生和发展具有重要的临床预测价值[2]。本文就LP-PLA2与冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)相关研究进行综述。

1 LP-PLA2的致病机制

LP-PLA2是PLA2超家族的一员，具有特异性水解磷脂sn-2位置的能力，并且是一种非钙依赖性的分泌脂蛋白[3]。因此它能把磷脂水解成溶血卵磷脂和氧化性游离脂肪酸，这些脂肪酸均与氧化应激和炎症反应有关[4]。而溶血卵磷脂有很强的促炎和促动脉粥样硬化作用。动脉粥样硬化斑块中LP-PLA2的高度上调与斑块破裂相关，因此可能代表潜在的血管扩张和斑块破裂[5]。LP-PLA2在人体内存在的方式有两种，一种是循环血中的s LP-PLA2,通过载脂蛋白能与低密度脂蛋白(LDL)结合到达血管壁易损区促进斑块形成，大约占70%。另一种是AS斑块中巨噬细胞产生的LP-PLA2(而巨噬细胞正是构成动脉粥样硬化的炎症细胞)，LP-PLA2最后转化成sLP-PLA2,进一步促进斑块的形成。约70%-80%血清LP-PLA2与LDL结合，而另20%-30%与高密度脂蛋白(HDL)有关[6]，有文章指出[7]HDL相关的Lp-PLA2具有抗发炎和血管保护活性，而与低密度脂蛋白结合的Lp-PLA2具有促发炎和致动脉粥样硬化作用，因此，Lp-PLA2的相对分布可用于评估心血管疾病风险[8]。基于现有基础和流行病学研究的结果表明，降低Lp-PLA2可降低心血管疾病的风险，这使得Lp-PLA2有可能成为心血管疾病风险预测和预后的重要诊断指标。有研究表明LP-PLA2受种族影响，其在维吾尔族血中最高，汉族当中最低，具体因素有待进一步研究[9]。

传统的动脉粥样硬化炎症指标有CRP、IL-6、TNF-α等，但是这些指标干扰因素多，血管特异性较低。与其他炎性标志物相比，Lp-PLA2不易受风湿性疾病、高血压、血压、体质指数、糖尿病、感染等全身因素的影响[10]。且血浆Lp-PLA2在体内代谢较稳定，发光免疫测定和ELISA是目前主要测定方法[11]。

2 LP-PLA2与CHD机制

心血管疾病发生的机制是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化是一种脂质代谢紊乱和慢性炎症性反应[12]。近年来，人们越来越认识炎症在疾病过程中发挥重要作用，炎症是人类免疫反应的重要组成部分，具有双重防御机制，未能解决的血管炎症反应可诱导血管内皮功能障碍，这是血管疾病发生的病理基础，也是血管狭窄形成的主要因素之一。因此，以炎症通路为靶点，如上调抗炎通路、下调促炎通路和促进炎症消退，被认为是治疗血管疾病的一种有希望的策略[13]。而众多研究表明LP-PLA2是一种具有很强的促炎症作用的新兴生物标志物，是冠心病的独立危险因素。循环中的LP-PLA2通过载脂蛋白与低密度脂蛋白结合，并到血管易损区氧化形成ox-LDL,LP-PLA2将ox-LDL水解成溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸，前两者可通过在血管内膜聚集单核细胞，使动脉粥样硬化斑块不断增大，在此过程中单核细胞不断吞噬高密度脂蛋白，使平滑肌降解，而这又增加了斑块破裂的可能性。动脉粥样硬化斑块炎症细胞不断产生更多的LP-PLA2，加快动脉粥样硬化斑块进程，血清Lp-PLA2水平进一步升高又可促进内皮功能障碍，促进冠状动脉狭窄进展，加速动脉粥样硬化斑块破裂[14]。基于现有基础和流行病学研究的结果表明，降低Lp-PLA2可降低心血管疾病的风险，这使得Lp-PLA2有可能成为心血管疾病风险预测和预后的重要诊断指标[5]。

3 LP-PLA2与冠状动脉粥样硬化严重程度关系

一项研究发现，血浆Lp-PLA2浓度越高，冠心病发病率越高，与传统的冠心病危险因素无关，这也表明Lp-PLA2可能在动脉粥样硬化的发展中起重要作用[3]。Zhang[2]等人，对1056例疑似冠状动脉疾病的患者进行冠状动脉造影(CAG)，以确定CAD的严重性。统计学比较各亚组LP-PLA2的活性。应用受试者工作特征分析探讨LP-PLA2在评价CAD的存在和严重性中的作用。结果表明，随着LP-PLA2水平升高冠状动脉病变分支数也增加。与对照组和稳定型心绞痛(SA)组相比，急性心肌梗死(AMI)组和不稳定型心绞痛(UA)组的LP-PLA2水平明显更高。LP-PLA2识别CAD的敏感性为75.6%，特异性为67.3%，识别严重冠状动脉病变的敏感性为53.0%，特异性为80.3%。此项研究证明LP-PLA2活性与CAD的严重性呈正相关。2021年的另一项对162名冠心病患者进行的研究[15]，经 Pearson 相关性分析显示，血清 Lp-PLA2 与冠状动脉病变程度呈正相关(r=0．48，P<0.05)。该项研究也充分证明了血清 Lp-PLA2与冠心病患者冠状动脉病变程度正相关，可作为评价冠状动脉病变程度的有效指标，具有一定的临床意义。2021年Chen[16]等人进行的一项研究也证实了血清 Lp-PLA2与冠心病患者冠状动脉病变程度正相关，这为预测CAD的发生和预后提供了有力的依据，同时也可能为今后治疗CAD提供新的途径。

4 LP-PLA2与急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的关系

STEMI是一种致死率最高，预后较差的冠心病，在疾病发展过程中出现血管内皮功能障碍和炎症。内皮细胞特异性分子1(ESM-1)和Lp-PLA2对STEMI的诊断和评价具有重要意义。Peng[17]等人，将7例急性STEMI住院患者序贯入选研究组，24例冠状动脉功能正常的研究对象纳入对照组，测定血清ESM-1和Lp-PLA2水平，评价这两种生物标志物在急性STEMI患者中的关系及临床意义，结果急性STEMI患者血清SEM-1、Lp-PLA2水平显著高于冠状动脉功能正常的研究对象(P<0.05)。该研究表明急性ST段抬高型心肌梗死患者的血清ESM-1和Lp-PLA2水平明显高于心肌功能正常的患者，且血清ESM-1水平升高和血清Lp-PLA2水平升高具有显著相关性，表明急性STEMI过程中存在内在相互作用，这两个因素可能是急性STEMI诊断和评价的新型有效生物标志物，应根据这些生物标志物的变化及时采取措施，给予适当的治疗，降低死亡率。

在一项脂蛋白相关磷脂酶基因多态性与心肌梗死风险相关性的研究中[18]发现Lp-PLA2的D166E突变与急性心肌梗死的发生密切相关，Lp-PLA2位于6p21.2-p12，38378 bp，编码441个氨基酸esidues30的蛋白链。编码第166个氨基酸残基的密码子第6外显子核苷酸即D166E从C突变为G，将导致天冬氨酸(Asp，D)变为谷氨酸(Glu，E)，从而进一步改变翻译蛋白链的空间结构和生物学功能。该研究表明MI患者G等位基因，以及GG和CG基因型的百分位数较高，提示D166E的突变可能与MI相关。而且Logistic回归分析表明GG基因型是MI的独立危险因素。结果还提示血清Lp-PLA2水平与MI有相关性。这意味着Lp-PLA2通过刺激IL-17的释放同时抑制IL-35的活化影响MI，或MI时的炎症反应引起Lp-PLA2水平的升高，因此Lp-PLA2基因检测可以作为预测心肌梗死的敏感指标，这为早期预防MI提供了又一方法。

5 Lp-PLA2作为药物干预的靶点

已有研究证实，冠心病的发生与炎症反应密切相关，而冠心病的动态过程是炎症反应与血管内皮功能障碍相互作用的结果。由于LP-PLA2对动脉粥样硬化的重要作用，它被认为是评估CVD风险的有希望的生物标志物。基础和临床研究的证据也表明，LP-PLA2水平的降低在减缓动脉粥样硬化和减少CAD 发生方面起着重要作用，因此Lp-PLA2可被视为降低动脉粥样硬化风险和心脏代谢并发症发生的潜在治疗靶点。

Darapladib是Lp-PLA2的一种小分子选择性抑制剂，由葛兰素史克(GSK)公司于2003年开发[19]。2018年的一项研究中[20]，共计纳入54名冠状动脉内皮功能障碍的患者进行六个月随访，主要终点是乙酰胆碱对冠状动脉内径和血流量的影响。结果显示，虽然Darapladib组相比安慰剂组Lp-PLA2活性明显降低，但两组冠状动脉血流量无显著差异，说明抑制Lp-PLA2或内皮功能与心血管结局的改善无关。通过双盲随机方式筛选出70名患者，随机接受Darapladib和安慰剂治疗6个月后40例患者于治疗前和治疗后对轻度病变以上的左前降支动脉，在与基线成像相同的节段重复进行血管内超声(VH-IVUS)检查。结果表明Darapladib与VH-IVUS测定的动脉粥样硬化体积和坏死核心比例改善无关[21]。尽管有证据支持Lp-PLA2作为心血管事件的生物标志物，但抑制Lp-PLA2通路并没有导致心血管事件的减少。因此，关于Lp-PLA2的抑制剂有待进一步研究。

Zheng[22]等人，以高脂高胆固醇饮食建立起血脂异常40只大鼠模型，在阿托伐他汀高剂量和低剂量治疗14天后，Pearson相关分析显示，阿托伐他汀剂量与Lp-PLA2水平呈负相关。此项研究表明高剂量阿托伐他汀(20 mg/kg/day)治疗有利于降低血脂异常大鼠Lp-PLA2水平，可能与ROCK1表达减少有关。高剂量阿托伐他汀治疗可以改善血脂异常和内皮功能障碍，从而有助于防止动脉粥样硬化的进展。

6 结论

综上所述，因为研究不一致且有限，关于Lp-PLA2在心脑血管疾病中的作用存在争议。为了验证Lp-PLA2的实用性，需要开展更多具有不同数据特征和巨大数据量的研究。所有这些发现表明Lp-PLA2可以被认为是一种新的血管特异性生物标记物，用于预测心血管疾病风险。测量Lp-PLA2质量和活性可作为传统心血管风险因素测量的辅助手段，用于识别心血管疾病事件风险较高的个体，因此Lp-PLA2可被认为是降低动脉粥样硬化风险和发生心脏代谢并发症的潜在治疗靶点。