女性腹腔内性腺外畸胎瘤发病机制及诊治研究进展

黄虹，张宇迪

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇科，北京 100026)

畸胎瘤是卵巢生殖细胞肿瘤，占卵巢肿瘤的10%～20%[1]，畸胎瘤最常发生于年轻女性及婴幼儿[2]。囊性成熟性畸胎瘤最常见，约占畸胎瘤的97%，少数为不成熟畸胎瘤，约占3%[3]。畸胎瘤最常见于性腺，即女性的卵巢和男性的睾丸，发生于其他部位的畸胎瘤被称为性腺外畸胎瘤，其最常发生于身体中线两旁，如纵隔、骶尾部、腹膜后、松果体等部位。女性腹腔内性腺外畸胎瘤较少见，目前国内外仅不足百例个案报道，其最常见的发生部位是大网膜[4]，其次是子宫直肠陷凹(道格拉斯陷凹)或骶韧带，其他部位还包括肝脏、肝十二指肠韧带、肝肾间隙、膈肌以及腹壁等[5]。性腺外畸胎瘤发病率极低，目前国内外对其病因了解较少，且其临床表现不典型，发病部位与性腺位置接近，因此术前明确诊断较困难。目前手术切除仍是治疗性腺外畸胎瘤的主要手段，术中所见结合病理检查是确诊的金标准。现就女性腹腔内性腺外畸胎瘤发病机制及诊治研究进展予以综述。

1 性腺外畸胎瘤的病因及发病机制

历史上，畸胎瘤多归因于性行为不当和异常受精[6]，具有奇特的组织学和外观。既往研究认为，畸胎瘤是由胚胎细胞分裂早期发育异常导致，与双胞胎或寄生胎具有相同的性质[7]。1962年，畸胎瘤从组织学角度被定义为一种真正的肿瘤[8]。近年研究认为，畸胎瘤由多能细胞(生殖细胞和胚胎细胞)异常发育而来，可分化为各种组织、器官，女性畸胎瘤大多起源于卵巢[9]。性腺外畸胎瘤与卵巢畸胎瘤的病因既有交叉也有不同，目前可通过以下3种理论解释性腺外畸胎瘤的病因。

1.1卵巢自截与再种植理论 卵巢自截与再种植理论认为，性腺外畸胎瘤是由于亚急性卵巢扭转导致自截，然后出现新生血管和再种植，因此又称为寄生性畸胎瘤(寄生性皮样囊肿)[5]。“自截”一词首次出现于1881年[10]，1973年Sebastian等[11]对卵巢自截做了进一步说明。若畸胎瘤蒂扭转则可能发生自截，蒂扭转是畸胎瘤最常见的并发症，据报道10%～15%的卵巢畸胎瘤会发生蒂扭转[12]。卵巢畸胎瘤发生蒂扭转会导致血液供应受阻，急性情况下，扭转还可导致缺血，进而引起卵巢及肿瘤坏死和萎缩；若扭转为亚急性或慢性，由于局部炎症引起粘连形成可使肿瘤黏附在邻近器官上，并可能形成新的侧支血流，在极少数情况下，肿瘤会完全脱离蒂部，变成寄生性畸胎瘤[13]。卵巢附件扭转可发生于胎儿期、儿童期或成年期的任何时候，且可能无症状，这并非畸胎瘤所独有，其他卵巢肿物也会发生。由于大网膜在腹腔炎症防御中的作用使其成为最常见的再植部位。理论上，在自截的情况下，卵巢肿瘤经历扭转、分离后，自截端植入腹腔某处，由于过程复杂，因此寄生性畸胎瘤极为罕见，约占卵巢囊性畸胎瘤的0.4%[14]。但寄生性畸胎瘤也最有可能是导致腹腔内性腺外畸胎瘤的原因。Kanneganti等[5]研究发现，约83.9%的女性腹腔内性腺外畸胎瘤患者单侧卵巢缺失或萎缩，原因可能为卵巢自截。自截更多发生于右侧，约46.4%的性腺外畸胎瘤患者右侧卵巢缺失或萎缩，左侧卵巢缺失或萎缩较少见，可能的原因在于乙状结肠阻止了左侧扭转[15]。虽然性腺外畸胎瘤内存在卵巢间质是自截的一个重要特征，但在约41.9%的性腺外畸胎瘤内并未发现卵巢组织[5]，卵巢组织的缺失并不排除卵巢自截与再种植机制。

1.2原始生殖细胞理论 原始生殖细胞理论认为，性腺外畸胎瘤是由原始生殖细胞沿胚胎迁移路径移位所致；在胚胎中，原始生殖细胞起源于卵黄囊，并于出生后第4～5周迁移；原始生殖细胞从卵黄囊沿后肠(肠系膜途径)由身体中线迁移至生殖嵴(原始性腺)，在此过程中，若原始生殖细胞迁移停止则可能导致畸胎瘤[4]。生殖细胞理论认为，原始生殖细胞可分化形成中胚层、外胚层和内胚层的组织成分；生殖细胞的迁移能力可解释肿瘤解剖结构的多样性以及肿瘤大多发生在性腺和中线结构，如前中庭、腹膜后、骶尾部、松果体[16-17]。在迁移至生殖嵴的过程中，原始生殖细胞的DNA甲基化被清除，但在配子发生过程中会重新建立[18]。基因组印迹研究表明，每组生殖细胞肿瘤均具有不同的印迹状态，如婴儿畸胎瘤(或卵黄囊肿瘤)与成人卵巢畸胎瘤具有不同的印迹状态[19]。因此，研究畸胎瘤的印迹状态，有助于了解肿瘤的起源。

1.3异位卵巢理论 异位卵巢理论认为，性腺外畸胎瘤可能发生于异位卵巢[20]。Wharton[21]于1959年首次报道了多生卵巢，并将其命名为“异位卵巢”。异位卵巢包括两种类型，即后天起源的异位卵巢和胚胎起源的异位卵巢。胚胎起源的异位卵巢是在胚胎发育时原始生殖细胞从卵黄囊迁移至生殖嵴过程中迁移延迟而形成[22]。此外，随着卵巢从发育中的肾脏附近的位置向盆腔下降，部分卵巢组织可能不会迁移至骨盆，而是沿着卵巢血管的路径形成多生卵巢[23]。据报道，多生卵巢通常发生于骨盆、腹膜后、主动脉旁区、肠系膜、大网膜和肾脏内[24]。后天起源的异位卵巢或多生卵巢可能继发于女性盆腔炎或妇科手术后的卵巢异位植入[25]。分离的卵巢组织可在手术过程中植入盆腔，并以邻近的组织或器官为供血源继续生长。

分子生物学和基因学研究均表明，性腺畸胎瘤与性腺外畸胎瘤的起源不同，性腺外畸胎瘤起源于原始生殖细胞或早期胚胎细胞，而性腺畸胎瘤则起源于发生孤雌生殖的生殖细胞[26]。Wagner等[27]证明，性腺外畸胎瘤起源于具有二倍体染色体的全能细胞，性腺畸胎瘤则含有一对相同的染色体，表明性腺畸胎瘤是胚胎生殖细胞的单倍体后代。

2 性腺外畸胎瘤的诊断

2.1临床表现 女性腹腔内性腺外畸胎瘤多无症状且邻近盆腔脏器，因此术前明确诊断困难[5]。随着性腺外畸胎瘤质量的增加，可能会出现压迫症状，包括背痛或腹痛、泌尿生殖系统症状、胃肠道症状(恶心、呕吐和便秘)以及继发于淋巴阻塞的下肢或生殖器水肿，与畸胎瘤一致的体征还包括可触及的腹部肿块、腹部压痛和进行性腹胀等[28]。性腺外畸胎瘤患者体检时可发现活动受限的腹部中线或旁正中肿块[29]。网膜畸胎瘤由于活动性大常表现为急性腹痛，而子宫直肠陷凹或子宫骶韧带畸胎瘤通常为偶然发现或无症状，上腹部畸胎瘤则更可能表现为慢性腹痛或消化道症状。恶性畸胎瘤常进展迅速，诊断时多已发展至晚期。与卵巢畸胎瘤一样，腹腔内性腺外畸胎瘤也具有发生囊肿并发症的风险，如扭转[30]和破裂[31]、含有未成熟成分或成熟畸胎瘤恶变[32]。虽然有报道显示大网膜成熟畸胎瘤也可恶变为浸润性腺癌[33]，但目前尚不清楚性腺外成熟性畸胎瘤的恶变率是否也与卵巢畸胎瘤相似。

2.2辅助检查

2.2.1影像学检查 由于性腺外畸胎瘤与卵巢畸胎瘤具有相似的影像学特征[34]，即使通过CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)也难区分盆腔性腺外畸胎瘤与卵巢畸胎瘤，因此临床常结合术中所见通过组织学评估而确诊。

2.2.1.1X线检查 自1915年首次经放射线确诊卵巢畸胎瘤[3]后，X线一度成为畸胎瘤的常规检查手段。成熟畸胎瘤由于多含有牙齿、骨片及钙化灶等，在X线片上显示为钙化的牙齿、骨骼及囊内不规则钙化，没有钙化的畸胎瘤则显示为透光减弱的类圆形或卵圆形阴影，畸胎瘤可导致盆腹腔脏器移位[3]，但随着CT成像技术的发展，目前X线已不作为畸胎瘤的常规检查。

2.2.1.2超声检查 超声检查因方便、无创、廉价通常作为盆腔肿块最基础的影像学辅助检查。性腺外畸胎瘤具有卵巢畸胎瘤的典型特征，因成分不同而表现各异，畸胎瘤常见的典型超声表现包括类囊型、囊内面团征、囊内发团征、囊内脂液分层征、多囊征、线条征、杂乱结构征、回声结节[34-35](回声结节也称Rokitansky结节，即畸胎瘤囊壁上的乳头状突起，是成熟畸胎瘤的典型特征，该结节常含有毛发和钙化，可发生恶变，也可穿过囊壁向周围组织浸润)以及偶尔出现的高回声钙化结构(如骨或牙齿)[36]。

2.2.1.3CT 除安全、方便、无创外，CT在解剖关系方面显示更明确，可更好地显示盆腔肿瘤与卵巢及卵巢血管蒂之间的关系，对于鉴别卵巢源性与非卵巢源性肿瘤有重要价值[34]。畸胎瘤典型的CT表现为：①密度不均匀的囊性包块，可为单房或多房，既可单侧发病也可累及双侧；②囊壁厚薄不均匀、囊壁完整、边缘光滑，少数患者可见纤维细分隔；③包块区低密度影，内含脂肪、毛发和液体，同时可见牙齿、骨骼及壁结节，若包块内同时含有脂肪和液体，则可见脂肪在上、液体在下的液-脂界面，并可随患者的体位变动而改变位置，这也是畸胎瘤的特征性表现[35]；④囊性包块中可见弧形钙化影，水样密度中含有实性组织成分以及钙化影；⑤当恶性畸胎瘤侵犯邻近组织时，CT表现为肿瘤边界与周围器官的脂肪层消失；当肿瘤侵及膀胱、盆腔肌肉或肠管等时，CT表现为肿块与脏器之间的边界不清晰，瘤体内未见钙化影，而增强CT则可见肿瘤向外突破包膜侵犯邻近脏器，病变区域呈现不均匀强化，中心未见明显强化[37]。

2.2.1.4MRI MRI对畸胎瘤内脂肪、液体和周围钙化具有极好的敏感性，含液体或脂肪的平面肿块是卵巢囊性畸胎瘤MRI常见表现，囊内脂肪组织在T1WI、T2WI上呈与皮下脂肪相似的高信号，在脂肪抑制序列信号呈不同程度降低，肿瘤内部骨骼、钙化、头发及纤维组织在T1WI、T2WI上均表现为低信号[38]。MRI可于术前更好地评估肿瘤与盆腔脏器的关系，并预测未成熟或恶性成分；MRI还有助于评估血管的包裹或侵犯、确定恶性潜能和可切除性；此外，MRI也可评估肿瘤切除范围[39]。

2.2.2肿瘤标志物 目前关于性腺外畸胎瘤肿瘤标志物谱的特征描述有限，因为病例数较少且仅有不足50%的病例报告了肿瘤标志物水平[5]。由于性腺外畸胎瘤与卵巢畸胎瘤具有相同的组织学改变，因此其肿瘤标志物的表达水平可参照卵巢畸胎瘤。Kanneganti等[5]研究发现，女性腹腔内性腺外畸胎瘤最常见的肿瘤标志物[如糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199、癌胚抗原和甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)]水平均升高。因此，对于可疑畸胎瘤的盆腹腔肿物应常规检查血清肿瘤标志物。

CA199是一种单涎酸神经节苷脂，也是成熟性畸胎瘤的肿瘤标志物。研究显示，CA199是唯一有临床意义的畸胎瘤肿瘤标志物[40]。还有研究表明，随着肿瘤体积的增大，CA199水平不断升高，CA199的阳性率也逐渐增高；CA199阳性的患者畸胎瘤体积较大，当成熟性畸胎瘤直径>5 cm时，性腺外畸胎瘤患者CA199水平显著高于正常水平[41]。

AFP是胚胎的卵黄囊和不成熟的干细胞产生的一种特异性蛋白，也是一种公认的卵黄囊瘤的肿瘤标志物，若未成熟畸胎瘤中含有卵黄囊成分，则可导致AFP水平升高[42]。因此，当临床怀疑畸胎瘤时，应测定AFP水平，并将其作为成熟性畸胎瘤与未成熟性畸胎瘤的肿瘤标志物[43]。此外，肿瘤大小、分期、腹水、卵巢表面受累及肿瘤破裂均与术前CA125水平升高显著相关，而术前CA125水平升高与总体生存率降低显著相关[44]。而癌胚抗原可用于术前预测畸胎瘤是否恶变[45]。

2.3组织病理分类 有关性腺外畸胎瘤诊断标准及良、恶性均参照卵巢生殖细胞肿瘤组织学分类标准。第5版《世界卫生组织女性生殖器官肿瘤分类》将畸胎瘤分为成熟型畸胎瘤和未成熟畸胎瘤两类，成熟型畸胎瘤为良性，且多为囊性或囊实性，是最常见的组织类型，其中单胚层畸胎瘤较特殊，主要由一种成熟的组织学类型构成，最常见的类型为卵巢甲状腺肿和类癌(一种分化良好的神经内分泌肿瘤)；未成熟畸胎瘤为恶性，含2～3胚层，肿瘤由分化程度不同的未成熟胚胎组织构成，且主要为原始神经组织，多见于年轻患者，平均年龄11～19岁，且肿瘤多为实性，可有囊性区域[46]。未成熟畸胎瘤主要分为1级：肿瘤罕见灶状不成熟神经外胚层组织，每张切片<1(40×)；2级：肿瘤内不成熟神经外胚层组织或类似成分每张切片1～3(40×)；3级：肿瘤内大量不成熟神经外胚层组织每张切片>3(40×)[3]。

2.4鉴别诊断 畸胎瘤的影像学诊断指征为有脂肪和钙化成分存在，需要与脂肪肉瘤和其他转移性肿瘤相鉴别。MRI表现则需要与巧克力囊肿进行进一步鉴别。女性腹腔内性腺外畸胎瘤形态大多与卵巢同类型肿瘤相似，因此仅凭镜下形态有时很难判断其来源。肿瘤部位对于治疗和随访均非常重要，应注意术中所见并仔细观察标本来源与周围组织的毗邻关系，结合术中所见与病理检查最终确诊。

3 治疗与预后

3.1手术治疗 畸胎瘤中多为成熟畸胎瘤，但可发生破裂、感染等并发症，且少数病例有恶变可能，因此应采取外科手术切除治疗，手术的目的是切除肿瘤以减轻症状，并从组织学上排除未成熟或恶性成分。Kanneganti等[5]回顾性研究自2010年以来报道的31例腹腔内性腺外畸胎瘤患者，其中13例进行了腹腔镜手术，虽然首选的手术路径并未统一，但行腹腔镜手术的患者性腺外畸胎瘤直径小于行剖腹手术患者(5.23 cm比9.16 cm，P=0.018)。在行腹腔镜手术时，应通过仔细解剖和牵引，按照正确的解剖层次，尽量完整剥除肿瘤，防止肿瘤破裂[47]；同时，还应使用取物袋，避免肿瘤内容物污染腹腔，以防止化学性肉芽肿性腹膜炎、复发或恶性成分的播散[48]。由于腹腔内性腺外畸胎瘤可能合并卵巢畸胎瘤[10，28]，因此术中应仔细检查双侧卵巢。由于部分腹腔内性腺外畸胎瘤是继发于自截后的寄生性畸胎瘤，术中还应观察双侧卵巢大小是否一致，双侧输卵管状态是否完整，若一侧卵巢萎缩或残余盲端输卵管，则高度怀疑卵巢自截继发的寄生性畸胎瘤[28]。目前卵巢肿瘤风险评估工具在性腺外畸胎瘤评估中的作用尚不明确，当怀疑肿瘤性质时，建议术中冰冻切片，一旦发现恶性肿瘤应及时行根治性手术，并在术前进行充分评估。

3.2放、化疗 畸胎瘤是一种外科疾病，手术是首选治疗方式，化疗和放疗一般作为辅助治疗。成人腹腔内性腺外畸胎瘤通常不浸润邻近结构，可以完全切除，且无明显并发症。若在切除时发现为恶性肿瘤，尤其是恶性生殖细胞肿瘤(卵黄囊或胚胎性)，则需在初治手术后及早联合化疗，防止复发，提高患者生存率[3]。性腺外生殖细胞肿瘤的辅助治疗方法与性腺内肿瘤相同，以铂类为基础的联合化疗是性腺外生殖细胞肿瘤的主要治疗手段[49]，含顺铂方案的化疗可使晚期生殖细胞肿瘤的治愈率>80%[50]。

3.3预后及随访 目前关于女性性腺外畸胎瘤的报道极少，因此有关评估预后的数据也很少，其预后主要取决于畸胎瘤内的组织成分。完全切除良性畸胎瘤的患者预后良好；含有生殖细胞成分的恶性畸胎瘤(生殖细胞瘤除外)患者预后较差；对于畸胎瘤恶变的患者，转移性疾病的存在提示较差的预后[7]。实现完全切除的患者总体生存率显著较高[49]。由于文献报道的案例数量有限，且局限于病例报道的固有偏差，目前的数据并不全面；同时，关于性腺外畸胎瘤患者的随访目前也尚无标准化的建议。因此，未来通过组织学确认疾病特征、定期门诊随访对于性腺外畸胎瘤患者的诊治及预后均具有重要意义。

4 小 结

女性腹腔内性腺外畸胎瘤大多无症状，许多是由于偶然体检或在肿瘤增大至一定程度时出现症状后发现。其影像学表现为一个成分复杂的囊性或囊实性肿块，内含液体、脂肪、骨骼或其他钙化成分，一般边界清楚。虽然腹腔内性腺外畸胎瘤多为良性，但也可能存在恶性成分或发展为恶性，临床需结合手术切除与组织病理学评估诊断。完全切除良性畸胎瘤的患者预后良好。未来，通过分子生物学确定疾病特征、正确选择治疗方案、长期随访，对于性腺外畸胎瘤的规范化诊疗、改善患者预后均具有重要意义。