早期食管癌患者内镜黏膜下剥离术后食管狭窄的危险因素及防治方法研究进展

侯 超，李 翔，黄兴广，李文波，董倩倩

(1.潍坊医学院，山东 潍坊 261053;2.中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院消化内科，山东 济南 250031)

我国为食管癌高发国家，食管癌发病率和病死率分别居恶性肿瘤的第6位和第4位，严重威胁着人民的生命健康[1]。因此,食管癌的早期诊断和治疗尤为重要。早期食管癌可通过放大内镜结合窄带成像技术有效检出[2]。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是早期食管癌的一线治疗方法，其远期疗效与手术治疗相当[3-4]。ESD术后的并发症包括出血、穿孔、感染、食管狭窄等，其中食管狭窄发生率较高，ESD术后食管狭窄导致的梗阻影响患者进食，甚至造成反流、吸入性肺炎等严重后果。本文就ESD术后食管狭窄的危险因素及防治方法等相关研究进展作一综述，旨在为进一步防治ESD术后食管狭窄提供参考。

1 早期食管癌患者ESD术后食管狭窄的危险因素

ESD术后食管狭窄的危险因素主要与早期食管癌患者自身及手术操作等相关。目前资料表明，ESD术后食管狭窄与病变环周范围[5-6]和组织学浸润深度[7-8]密切相关，黏膜缺损大小[9]、ESD所致食管肌层损伤[10]、肿瘤部位[11-12]、止血夹[13]、手术时间[11]、既往内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)及ESD治疗病史[14]、病变非整块切除[14]也是其危险因素。

1.1 病变环周范围和组织学浸润深度研究表明，病变环周范围是ESD术后狭窄的危险因素，在病变环周范围>3/4的患者中，ESD术后狭窄发生率为88%～100%[5，7]，病变累及全周的患者术后狭窄发生率则达100%[6]。SHI等[7]和ONO等[8]研究认为，组织学浸润深度达到M2级别(病变突破基底膜,浸润黏膜固有层)也是术后食管狭窄的危险因素，原因可能是病变浸润越深纤维化程度越重。

1.2 黏膜缺损与肌层损伤有研究认为，食管黏膜缺损大小与食管狭窄的发生显著相关，且随着切除面积的增加，ESD患者术后食管狭窄的发生率增加[9]。TANG等[10]研究表明,肌层损伤是难治性食管狭窄的重要因素，食管固有肌层损伤会在创面愈合过程中加剧固有肌层萎缩，继而导致食管狭窄风险的增高。因此，在行ESD时应避免肌层的损伤，并尽可能多地保留食管黏膜。

1.3 肿瘤部位YU等[11]研究认为，ESD术后食管狭窄与肿瘤部位有关。MIZUTA等[12]研究认为，当早期癌症生长在食管上段时，ESD术后食管狭窄率会更高。食管上段周围存在下缩肌和环咽肌，使其直径小于其他段，因此，食管上段ESD术后狭窄率较高。

1.4 其他因素止血夹可有效防止术中及术后出血，但陈霞等[13]研究认为，止血夹会引起纤维化成分异常增殖，从而增加食管狭窄发生的风险。YU等[11]研究认为，ESD手术时间与术后食管狭窄有关，长时间手术可能导致出血较多，需要进行频繁的电凝止血，进而导致广泛的纤维化。CHEN等[14]研究认为，早期食管癌患者病变非整块切除术后食管狭窄的风险较高，而且既往有胃肠EMR/ESD手术史的早期食管癌患者ESD术后更有可能发展为食管狭窄，但其机制尚不明确，ESD/EMR手术史与食管狭窄之间的关系尚需进一步研究。

2 早期食管癌患者ESD术后食管狭窄防治方法

早期食管癌患者ESD术后食管狭窄的防治方法有多种，如糖皮质激素等药物预防、机械扩张、支架置入、内镜下放射状切开、创面材料覆盖、移植技术应用等，其中糖皮质激素等药物预防、内镜下扩张术和支架置入术目前应用较多,其他方法缺乏大量研究数据的支持。

2.1 药物预防

2.1.1 糖皮质激素糖皮质激素能够减轻炎症反应，减少胶原合成和成纤维细胞增殖，从而减少术后狭窄的发生。糖皮质激素使用方法多样，包括局部注射、口服、联合应用等，操作较为简便，易于实施。既往研究报道，局部注射糖皮质激素可用于预防食管狭窄，但可能会出现食管穿孔、纵隔脓肿、胸腔积液等[15-16]。口服糖皮质激素也有较多研究报道[17-18]。ZHOU等[18]在ESD术后3 d开始给予早期食管癌患者口服泼尼松(30 mg·d-1)，逐渐减量，8周后停药；结果显示，口服强的松龙者所需内镜扩张次数明显减少，但口服泼尼松会引起感染、骨质疏松、免疫抑制等全身性不良反应。NIE等[19]研究表明,涂抹激素凝胶比局部注射激素更加有效,但易受体位、进食的影响。改良糖皮质激素法克服了局部注射与口服给药的局限性，将含有80 mg曲安奈德的盐溶液在食管中保持一定的时间，以使其浸润到溃疡中，可以有效地预防ESD术后食管狭窄[20]。“类固醇序贯疗法”即在局部注射类固醇之后，再给予口服给药。CHU等[21]研究证实了类固醇序贯疗法的有效性及安全性。糖皮质激素用于预防早期食管癌患者ESD术后食管狭窄的疗效已被证实[22]，但仍需要大量的对照试验以明确糖皮质激素的给药时间、用法及疗程等。

2.1.2 丝裂霉素C、博来霉素MACHIDA等[23]对5例在ESD术后出现难治性食管狭窄并需要扩张治疗的患者进行扩张后，于狭窄部位注射1.5 mL丝裂霉素C(0.5 g·L-1)，术后随访均未发现明显的复发性吞咽困难或狭窄，也未见出血、穿孔或由丝裂霉素C引起的骨髓抑制等严重并发症。但此项研究的患者数量少，随访观察期短，且缺乏对照组，未来尚需开展具有长期随访的随机对照试验。博来霉素也可用于防治ESD术后食管狭窄，其用法为：15万IU博来霉素用10 mL生理盐水溶解，每个注射点注射 2.5 mL。 研究表明，内镜扩张联合注射博来霉素治疗ESD术后食管狭窄的疗效优于单纯内镜下扩张，且可以减少扩张的次数[24]。

2.1.3 紫杉醇、雷帕霉素紫杉醇或雷帕霉素包被的洗脱支架可有效预防ESD术后食管狭窄的形成，其作用机制是通过抑制平滑肌细胞的迁移和增殖来防止新内膜的形成。WANG等[25]将80只具有良性食管狭窄的犬模型分为对照组、裸支架组、紫杉醇洗脱支架组和雷帕霉素洗脱支架组，结果显示，放置紫杉醇或雷帕霉素洗脱支架比裸露支架能更有效地减少炎症反应和瘢痕形成。

2.1.4 其他药物(1)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)：5-FU被用于治疗皮肤增生性瘢痕和瘢痕瘤，低浓度的5-FU会抑制成纤维细胞的增殖[26]。有研究发现，在行食管黏膜切除术的动物模型中，内镜下注射5-FU对术后食管狭窄有预防作用[27]。(2)胸腺肽β4：胸腺肽β4是由43个氨基酸组成的水溶性酸性肽，具有促进血管新生和内皮细胞迁移、调节炎症反应和抑制纤维化等作用[28]。WANG等[29]动物实验表明，胸腺肽β4凝胶可以有效延缓ESD术后食管狭窄的进展，但该效果尚需临床研究的证实。(3)糖基硫转移酶15的小干扰RNA(carbohydrate sulfotransferase 15 small interfering RNA，CHST15 siRNA)：CHST15 siRNA主要通过抑制肌成纤维细胞和纤维化介质积聚来抑制组织纤维化。SATO等[30]将CHST15 siRNA注射于2个ESD溃疡之一的黏膜下，未治疗的溃疡在第14天观察到明显的纤维性瘢痕，导致皱褶向溃疡中心会聚，但在用CHST15 siRNA治疗的溃疡中未观察到纤维化瘢痕形成。注射CHST15 siRNA有望成为预防ESD术后食管狭窄的一种新的治疗方法。

2.2 内镜治疗

2.2.1 内镜下扩张内镜下扩张是通过机械张力撑裂狭窄处的黏膜肌层来达到扩张的效果。扩张可分为探条扩张和球囊扩张。WEN等[31]研究发现，ESD术后食管狭窄的患者行3.9次探条扩张可达到症状缓解。与单纯狭窄相比，复杂性狭窄的内镜扩张治疗效果差，且大多数患者需重复扩张治疗后症状才会缓解[32]。内镜球囊扩张术(endoscopic balloon dilation，EBD)是治疗ESD术后食管狭窄最常用的方法。KISHIDA等[33]对121例早期食管癌患者行ESD，术后出现狭窄症状及存在食管狭窄高危因素的患者进行球囊扩张,根据狭窄程度选择合适的球囊扩张器反复治疗，直至狭窄清除，结果显示，患者的平均扩张次数为7次。早期有计划、有规律的球囊扩张在控制和预防ESD术后食管狭窄方面是有效的。

LI等[34]开发出一种新型的自助式球囊，该球囊主要由引流管和气球2部分组成，患者在家中即可自行使用。对8例行环周ESD患者进行自助式球囊扩张治疗，每天使用球囊4～5次，每次15～20 min，伤口愈合后取走球囊，结果显示,仅1例患者出现食管狭窄，提示自助式充气球囊对环周ESD术后食管狭窄有较高的预防效果。

此外，球囊扩张也可联合激素治疗ESD术后食管狭窄。既往研究表明，EBD联合激素治疗优于单纯EBD治疗[35]。对于复杂性食管狭窄通常需要重复扩张以达到治疗目的，且有穿孔、胸痛、出血及菌血症等风险。扩张前食管狭窄的直径和长度是影响扩张效率和频率的关键因素。

2.2.2 支架置入支架包括可回收金属支架、生物降解支架、新型可拆卸支架等。既往研究表明，支架治疗可明显降低黏膜缺损>3/4食管环周患者的狭窄率。YAMASAKI等[36]对反复行EBD治疗失败的患者植入覆膜食管支架，患者未出现食管狭窄。支架植入可以持续扩张狭窄的食管，但可能发生出血、穿孔、支架迁移等并发症。生物可降解支架是食管良性狭窄的有效选择，无远期并发症，也不需要拆除。YANG等[37]报道了生物可降解支架在ESD术后食管狭窄预防中的成功应用。生物可降解支架有望解决金属支架的弊端，具有良好的前景，但其自扩性及机械强度较差，随着材料的降解，支架容易脱位。新型可拆卸支架是由金属网与连接线相连接而成，具有良好的支撑性，可减少取出过程中对食管的损伤。SHANG等[38]研究表明，可拆卸支架具有预防食管狭窄的作用，且支架可顺利取出，但这种支架目前仅用于动物实验研究，还需要更多的证据来验证其有效性。

激素浸泡的聚乙醇酸片加全覆盖金属支架是一种预防食管ESD术后狭窄的新方法。LI等[39]对9例患者在ESD术后置入曲安奈德浸泡的聚乙醇酸片加全覆盖金属支架，结果显示，食管狭窄发生率为33.3%，EBD疗程的中位数为4次；该研究显示，此方法安全有效，可以有效减少ESD术后食管狭窄的发生率，但样本量较少。

2.2.3 内镜下切开内镜下放射状切开(endoscopic radial incision，ERIC)是采用针刀或IT刀对食管狭窄处进行多处放射状切开，切开深度以达到固有肌层表面为宜。HUANG等[40]报道了1例反复EBD治疗失败的食管狭窄患者，经ERIC治疗后其吞咽困难症状消失，且无发热、胸骨后疼痛等并发症。另一项研究表明，ERIC在缓解食管切除术后食管狭窄方面优于EBD[41]。ERIC可以视为ESD术后食管狭窄的一种新治疗方法，尤其对于多次EBD治疗失败的患者。但ERIC手术常伴有出血、穿孔等并发症，其适应证、禁忌证及并发症需进一步明确。

既往有研究对难治性食管狭窄的患者采用ERIC联合探条扩张治疗,最终均取得满意疗效[42]。也有研究表明，ERIC联合注射激素治疗在缓解ESD术后食管狭窄程度方面优于单纯气囊扩张治疗[43]。国内也有报道用探条扩张联合ERIC和局部注射丝裂霉素治疗ESD术后食管狭窄的成功案例[44]。ERIC联合其他方法可作为治疗难治性食管狭窄的新思路。

2.2.4 创面材料覆盖(1)聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA) 片：PGA片是一种可完全降解的合成材料，通过保护伤口表面不与外源材料接触并抑制肉芽组织的生长来防止狭窄。有研究表明，在ESD手术创面处放置PGA片可降低食管狭窄率[45]。也有研究表明，PGA片联合局部激素注射能进一步改善食管狭窄[46],但尚需要进一步的大规模研究来证实此类联合治疗的优越性。另一项研究中采用PGA片和支架联合应用于ESD术后食管狭窄的患者，结果显示，PGA片联合支架组患者食管狭窄率显著低于单纯支架组[47]。此外，还有研究发现，用曲安奈德浸泡的PGA片联合全覆盖金属支架可以减少行ESD患者食管狭窄的发生率和EBD手术次数。(2)羧甲基纤维素钠 (carboxymethyl cellulose，CMC) 膜：CMC膜可控制创面组织液渗出及促进创面快速愈合，并有减轻术后水肿和创面刺激的作用。LUA等[48]对7例ESD术后食管狭窄的高危患者进行研究，在ESD术后将CMC膜应用于黏膜缺损处，结果显示,CMC膜可以降低ESD术后食管狭窄的发生率。但目前将膜覆置于创面的操作过程比较复杂，且容易受进食、食管蠕动的影响，膜难以长期覆盖于创面。如何将膜固定并长期覆盖于创面仍是需要解决的难题。(3)胶原补片：胶原补片是一种由胶原蛋白构成的生物材料，由高密度胶原纤维组成，能降低创面黏膜炎症和纤维化程度。AOKI等[49]在猪模型行食管环周ESD术后，将胶原补片用内镜固定于其食管溃疡表面，结果显示，胶原补片可减少ESD引起的食管狭窄。但此种方法缺少临床试验验证。

2.3 移植技术

2.3.1 内镜下细胞移植自体基质细胞可促进器官和组织的再生。既往研究发现，自体脂肪组织源性基质细胞注入残余黏膜下层会降低食管狭窄的程度[50]。OHKI等[51]评估了行食管ESD患者自体口腔黏膜上皮细胞片的使用，采用离体技术制作上皮细胞片，在内窥镜下将其直接移植到食管溃疡表面，结果显示，该细胞片可有效重建食管腔表面并防止ESD术后的食管狭窄。这种方法有很好的前景，但操作成本很高，应该进行更多的临床评估，以确保基于细胞治疗的安全性和成本效益。

2.3.2 食管黏膜移植食管黏膜移植是通过内镜黏膜切除术切下几块自体食管黏膜组织，并使用止血钳将其附着在溃疡表面。LIAO等[52]用止血钳将自体食管黏膜补片贴在9例ESD术后患者的“溃疡面”上，然后用覆膜金属支架固定，结果发现，减少了平均扩张的次数。但这种方法是侵入性的，并且有致癌风险。

2.3.3 胃黏膜移植有研究对早期食管癌患者行ESD，术后将胃窦黏膜固定在黏膜缺损处，然后使用金属网状支架固定，20 d后将支架移除，之后发现移植区域的胃黏膜逐渐生长，表明胃黏膜移植可预防ESD术后食管狭窄。胃黏膜移植看似一种可行、有效的方法，但目前缺少大量研究数据的支持。

2.3.4 皮肤移植自体皮肤移植是预防早期食管癌ESD术后食管狭窄的一种新方法，术前可根据预估的患者黏膜缺损面积进行自体取皮，通过食管金属支架将皮片固定在黏膜缺损处，进而预防食管狭窄的形成。有研究成功实施内镜黏膜下隧道剥离术联合大腿自体皮肤移植术用于预防ESD术后食管狭窄，平均移植皮片成活率为86.0%[53-54]，但该研究样本数较少。

3 总结与展望

综上所述，ESD术后食管狭窄主要与病变环周范围和组织学浸润深度、肿瘤的大小与部位、黏膜缺损的大小、ESD术后食管肌层损伤、胃肠EMR/ESD手术史、病变非整块切除、是否使用止血夹等有关。防治ESD术后狭窄的方法有多种，但大多数效果缺乏高等级的临床证据支持，准确的术前评估对于充分了解ESD术后食管狭窄的可能性、制定积极有效的预防措施至关重要。药物单独使用或联合扩张、切开以及支架植入、黏膜或皮肤移植等是目前临床较有前景的方法，但需要更多的高等级的临床试验来进一步验证。