分化型甲状腺癌动静态风险评估研究进展

李安东 于建平 李正凯 陈为凯 卢顺利 陈 超 何清远 韩晓鹏

全球近10年甲状腺癌的发生率大幅度升高，其中96.9%为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)[1]。多数DTC患者经过规范治疗后预后较好，但其肿瘤的侵袭性仍预示着可怕结果的存在，部分患者术后出现复发进展甚至死亡，严重影响了患者的生活质量。激进的治疗方案可能使预后差的DTC患者产生较大的收益，但对于预后较好的DTC患者，其不良反应可能远超过治疗获益本身。因此根据患者的个体情况制定具体的治疗方案成为了必要，这也是个性化管理的关键。本文旨在综合既往报道的各项风险因子，分析其与预后的关系，为临床评估患者预后及制定治疗方案提供参考。

一、静态风险评估

1.年龄:年龄作为癌症独立预后因素已得到广大的认可，目前普遍认为诊断时年龄越大，患者的预后越不乐观。第7版TNM分期将甲状腺癌的年龄分界点定为45岁，遭到质疑。Brenta对60岁以上的老年患者进行了再分层后发现，60岁或应该作为DTC患者的预后危险划分的新切点[2]。但Adam等[3]却发现年龄与DTC患者复发和病死率之间存在的是线性关系，并不存在明确的切点。Nixon等[4]研究显示，年龄≥55岁的患者颈部淋巴结转移、复发率增高, 生存率降低，2017年美国癌症联合协会据此将第8版TNM分期中年龄的分界点提升至55岁。尽管DTC患者的预后与年龄的界定还仍需明确，但可以确定的是年龄越大，预后越差。对于年龄≥55岁的患者术后应高度警惕死亡风险，接受更为积极的监测与治疗。

2.性别：目前性别对于DTC患者预后的影响仍存在着争议。Yorke等[5]研究发现，男性更倾向于出现较大的肿瘤，但两性之间的预后差异无统计学意义。一项Meta分析却发现，尽管女性的DTC发生率更高，但女性患者的预后比男性更好，这或许与男性更容易发生中央区淋巴结转移有关[6]。雌激素失衡是女性发生率高的原因，但也可能是保护其复发的原因[7]。或许性别并非患者预后的独立危险因素，而是与其他因素相互作用影响DTC患者的预后。因此，对于合并其他高危因素的男性患者在治疗时更应该保持警惕态度，严密监测其复发转移可能。

3.体重指数:体重指数(body mass index，BMI)是判断个人肥胖程度的常用指标。流行病学研究发现，BMI与甲状腺癌的发生呈正相关[8]。但关于BMI与DTC复发预后的文献报道却相互矛盾。很多研究表明，BMI是DTC发生的危险因素，但BMI与预后不具有一定相关性[9，10]。而另一些研究表明，较高的BMI与DTC患者预后较差有关[11]。尽管现在研究并不能表明BMI与甲状腺癌术后复发的直接联系，仍应警惕肥胖患者的复发可能，并在术后督促BMI≥28kg/m2的患者进行减脂，这或许可以减少部分患者的复发可能。

4.病理分型:2018年根据病理将甲状腺癌大致分为5个分型：乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)、许特耳细胞癌、髓样癌以及未分化癌[12]。PTC、FTC的预后差距不大，且其组织学特征较为相近，所以统称为DTC。有研究者认为，同一病理类型的不同亚型有着不同的预后。如高细胞型PTC是最为常见的亚型，常发生包膜浸润及淋巴转移；具有乳头状核特征的非侵袭性FTC，有着特别的惰性行为，淋巴转移率及远处转移率极低；以及广泛侵袭性FTC，46%患者有着肺、骨远处转移，预示着较差的预后[13～15]。这或许解释了DTC预后差异较大的问题，同时这也要求今后病理需要进一步明确各种亚型，方便医生对患者进行个性化管理，减少患者后期不必要的检查与治疗。

5.肿瘤直径:肿瘤直径在任何预后分级中都占据着重要的位置。随着肿瘤增大，其侵袭性也随之增加。对于微小DTC患者，仍存在着是否过度诊疗的分歧[16]。韩国一项研究显示，男性、肿瘤直径>2cm、颈侧区淋巴结及远处转移皆与DTC患者疾病特异性病死率相关[17]。对于微小乳头状癌，日本研究证实了积极随访的安全性[18]。也许今后积极随访对于较小的肿瘤患者是个理想的治疗方案，可以减少部分过度医疗，但在我国因各种原因使得随访较为困难，个性化管理阻力重重，手术仍是治疗DTC的主要方式。

6.侵犯转移程度：根据《中国临床肿瘤学会(CSCO) 持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南-2019》，以是否突破包膜，有无血管侵犯、周围淋巴结软组织转移，划分为不同复发危险组[19]。CSCO指出,腺外侵犯的复发率是没有侵犯的2倍。另有报道指出，术中肉眼可见的腺外侵犯复发率明显增高，但小范围腺外侵犯预后与未受到侵犯的未见明显异常[20]。区域淋巴结转移对于预后的判断也存在争议[21]。研究得出患者死亡风险随淋巴结转移上升，N1b区淋巴结转移应当视为危险因素[22]。Taboni等[23]也证明了阳性淋巴结数目及直径为局部及远处复发的独立危险因素。远处转移是DTC患者死亡的主要因素，其中多数为肺转移，转移灶的大小及发现时间对于预后判断至关重要[24]。这警示术中发现腺外侵犯及淋巴结转移均应重视，对有转移可能的高危患者进行更为密切的监测，当发现远处转移时应对患者进行积极治疗。

7.分子特征：DTC因组织学不同所具有的不同细胞特征及临床预后，细胞分子标志物与疾病的发生、发展以及预后的关系越来越受到重视。分子病理诊断作为一种新型高效的辅助诊断方法极大提高了诊断的准确率，为精准医学的深入实施奠定了基础。BRAF V600E是目前在甲状腺癌中发生频率最高的突变位点，但其与预后的关系仍存在争议。研究发现，BRAF V600E突变型患者的年龄与病死率之间有着明显的线性关联，但在野生型中并未发现，其他研究者对此做出了验证并发现突变型更易出现淋巴结转移[25，26]。或许今后在评估患者预后时区别突变型与野生型能够在个性化管理中起到意想不到的作用。端粒酶反转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)启动子突变同样参与DTC的发生、发展。2013年Liu等[27]报道了TERT启动子突变与甲状腺癌的关系。之后Yang等[28]研究发现，TERT启动子突变与性别、年龄、肿瘤直径、血管侵犯、甲状腺外延伸、淋巴结和远处转移、晚期肿瘤、淋巴结和转移(TNM)分期、持续/复发和疾病特异性病死率显著相关。Xing等[29]证明BRAF V600E突变和TERT启动子突变可协同作用增加DTC的复发率以及病死率，这可能与BRAF V600E导致TERT过表达有关。不管是BRAF还是TERT对于DTC的预后判断皆有一定的局限性，所以多基因联合或许将成为今后对于DTC患者预后判断的新方向[30]。

二、动态风险评估

1.甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg):Tg是甲状腺滤泡上皮细胞分泌的大分子蛋白。在正常生理状态下，血清Tg难以作为DTC的诊断标志物，但在患者行甲状腺全切除术及131I清甲治疗后，Tg成为监测DTC复发的较为理想标志物。对于患者术后呈现出低水平Tg，可以适当减缓随访频率[31]。当发现血清Tg明显升高，应高度警惕患者术后复发，并应及时进行吸碘率及影像学检查，对于可能为转移灶的，可以行穿刺病理学检查。现在对患者预后随访中Tg截取值仍存在不小的争议，这些争议很大一部分来自在随访过程中应采取刺激性Tg还是非刺激性Tg更为合适[32]。根据不同的治疗，也应采取不同的Tg值作为截取值。另外，在接受甲状腺全切除术而未行131I消融或仅行甲状腺腺叶切除术的患者中，单独的Tg值或许不是一个可靠的检测指标，更应评估甲状腺球蛋白随时间的变化趋势来评估患者，特别是Tg倍增的时间。或许今后Tg倍增的时间将会成为患者动态风险评估的重要指标。

2.甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb):TgAb是甲状腺癌患者血清中常见的一种自身抗体，一般对甲状腺无损伤作用，但与甲状腺的损伤有着密切的关系。TgAb的浓度反映了对于Tg抗原的免疫程度。正常在甲状腺全切除术及清甲治疗后TgAb会呈现大幅度下降，且随时间推移再逐步下降，在理论上接近于零的程度[33]。而当TgAb阳性时，血清Tg失去了其肿瘤标志物的价值，或许与TgAb能降低化学发光免疫分析方法检测的血清Tg值有关[34]。张莹等[35]研究发现，TgAb阳性时，患者肿瘤越大、存在腺外侵犯、危险度分层越高时预后可能较差。张建等[35]观察到甲状腺癌组血清TgAb水平显著高于良性肿瘤组和对照组，且血清TgAb水平随甲状腺癌分化程度的降低而升高，随甲状腺癌病理分期的增加而升高。这说明了TgAb与甲状腺癌的分化、预后之间有着密切的联系。单独的TgAb阳性能否作为单独的预后因素仍存在疑问，但TgAb术后的变化趋势作为动态风险监测指标得到了一定程度的认可[33]。患者术后短期内检测到TgAb表明复发风险较高，且TgAb浓度越高，则预示着其预后越差。

3.促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH):TSH是一种可促进甲状腺细胞生成、调节甲状腺激素合成分泌的一种生长因子。TSH与甲状腺激素间的反比关系意味着TSH是一种敏感的甲状腺状态标志物，这一特征已被用于识别甲状腺功能障碍。目前对于TSH及其受体在DTC的发生、发展中的作用仍存在争论。TSH能促进甲状腺癌的发生、发展，这使得许多研究者建议患者降低TSH水平以减少患者复发风险。近年来研究发现，TSH抑制水平和患者无进展生存期及总体生存期之间无明显关系[36]。也有研究者认为，较高的TSH水平对甲状腺癌风险具有保护作用[30]。他们通过全基因组关联研究发现了5个甲状腺癌风险等位基因都与TSH水平降低有关。这可能与低水平TSH导致甲状腺上皮分化程度降低、恶化有关，但现在并没有其他相关研究证明该结论。同时TSH过低会导致一些心血管及骨骼的不良反应，这使得越来越多的人考虑以前的TSH抑制目标是否合理。或许对于TSH抑制并不用保持较低水平，特别是对于有心血管骨骼系统风险的患者应抑制TSH水平至最大可耐受程度，且随着患者长期对于治疗反应做出调整。

三、展 望

国内外的指南对于不同危险程度的DTC有着不同的治疗方案，但手术治疗仍是现在主要治疗手段。对于DTC的术后管理，静态监测的预后因素为DTC的疾病特异性提供了有效信息，对患者的早期决策起着重要作用，但对于患者的复发预测及个体化管理有所欠缺。动态风险监测弥补了静态监测的一些不足，通过对动态风险因素的定期检测实时调整治疗及随访，这对于DTC患者的长期管理有着重要的意义。自正式提出动态风险评估以来，许多国家及地区已开展相应的研究。根据国外的数据可以发现，进行动态风险评估可以减少低风险患者不必要的治疗及检查，对中、高风险患者可以及时发现病情变化并作出处理，提高患者的无病生存率及生活质量。随着对DTC患者个性化管理和患者自身对于疾病的重视，单纯的动态或静态风险因素监测并不能满足全部患者的需求，今后应该建立一个真正的动态风险分层系统，用人工智能将所有的风险因子结合起来形成一个连续的统一体。