达格列净在心血管疾病治疗中的临床应用进展

张秀华，邓锐，黄才，黄光敏（百色市人民医院心内科，广西 百色 533000）

目前，心血管疾病引起的心力衰竭尚无治愈方法，患者病死率较高，只能采用药物长期控制病情进展［1］。确定心血管疾病的发病原因，再选择针对性的药物增强治疗效果，改善心血管疾病患者的临床症状，可降低病死率。糖尿病、高血压等危险因素是引发慢性心血管疾病的主要原因，大部分心血管疾病患者均存在糖尿病基础疾病病史，故对心血管疾病合并糖尿病患者 需采取心血管疾病药物、降糖药物治疗。而在治疗过程中，有研究学者［2］发现达格列净药物对改善心血管疾病具有应用前景，同时也越来越多研究人员对其治疗效果展开相应的研究。

1 达格列净药理学和药动学

达格列净是一种新型的抗糖尿病药物，也是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白2，使肾内促进葡萄糖重吸收的蛋白质活性被激活，发挥肾脏重吸收葡萄糖的抑制作用。达格列净选择性抑制肾脏近曲小管中钠-葡萄糖共转运蛋白2，阻断血液中葡萄糖与钠的重吸收，促进葡萄糖在肾内代谢，增加糖分泌入尿液的功能，以此降低血液中葡萄糖浓度，也降低患者的血糖水平［3］。健康人群口服达格列净后蛋白结合率达到91%，达峰时间最大值为1～2 h，生物利用率为78%，主要在肝脏经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶代谢，部分药物经其他酶代谢，血浆终末半衰期为12.9 h。达格列净对肾功能要求较高，肾功能不全患者口服该药物后平均系统暴露高于肾功能正常患者，同时肾功能障碍程度与药物达稳态时24 h的尿糖排泄量呈反比，肾功能障碍越严重，药物达稳态时24 h的尿糖排泄量越少。

2 达格列净对心血管疾病作用机制

虽然达格列净是一种降糖药物，广泛应用于糖尿病患者，但是该药物被使用过程中，临床医学人员发现糖尿病合并心血管疾病成年患者的心力衰竭发作次数减少，住院率降低［4］。由此认为，达格列净对心血管疾病也具有良好的作用机制。针对达格列净对心血管疾病作用机制，许多临床研究人员开展一系列探究，并提出许多假设机制，具体如下。

2.1 排钠及减少血容量作用机制 有研究［5］指出，达格列净可以降低大鼠心肌细胞内钠离子与钙离子浓度，抑制心肌细胞的钠离子与钾离子交换功能，保护缺血性心力衰竭大鼠心脏。达格列净渗透性利尿与利钠尿功能可以降低患者血容量，从而降低患者的血容量负荷，缓解心血管疾病患者心内膜下血流，发挥减轻心脏负荷的作用，抑制心室重塑。肾小管是葡萄糖重吸收的主要场所，通过近曲小管中钠-葡萄糖共转运体-2完成葡萄糖90%重吸收，而达格列净抑制钠-葡萄共转运体-2，减少钠与葡萄糖重吸收，引起渗透性利尿，增加300～400 ml/d的液体丢失，进而减轻水钠潴留，降低心肌容量负荷［6］。此外，达格列净还具有血管活性因子调节作用，改变血管紧张素、血管紧张素原的表达，使血压降低，舒张动脉血管，调节血压昼夜节律变异性，也有利于降低心脏压力负荷，避免引起心力衰竭［7］。

2.2 改善心脏能量代谢机制 有研究［8-9］指出，脂肪酸是正常心肌细胞的主要产能底物，可产生腺嘌呤核苷三磷酸为心脏功能，但在糖尿病合并心血管疾病患者脂肪酸氧化比例异常上调，消耗相同氧气情况下心肌细胞产生腺嘌呤核苷三磷酸能力降低，能量减少，难以支持心脏功能，加剧心肌受损。达格列净可以促进肝脏内脂肪酸转化为β羟丁酸，而β羟丁酸产能效率高于脂肪酸，增加β羟丁酸氧，恢复部分葡萄糖氧化，增加腺嘌呤核苷三磷酸的生成量与储备量，从而改善心肌细胞能量代谢，保护心脏，阻止心衰进展。

2.3 改善心肌重构 心肌重构是心力衰竭发展的病理过程，以心室扩张、心室病理性肥厚等作为重构过程主要表现。有研究［10］指出达格列净具有改善心肌重构机制作用，该药物减少胶原沉积，抑制成纤维细胞活性，有效改善心肌纤维化，阻止心肌重构。另外，达格列净还可以抑制钠氢交换，减轻钠超载，对促进心肌线粒体功能恢复具有积极作用，同时炎症和氧化应激、诱导自噬等均可加快心肌重构进程，而该药物可抑制氧化应激、炎症及诱导自噬反应，保护心肌。

3 达格列净治疗心血管疾病临床效果

3.1 达格列净在糖尿病合并心力衰竭患者治疗中的应用 达格列净药物具有独特的降糖作用，特异性阻断肾脏对葡萄糖的再吸收，促进尿糖排泄，实现降糖目的；此外，还可以改善胰岛素抵抗与心肌代谢，改变心脏离子通道，具有渗透性利尿的作用。因此，该药物在糖尿病合并心力衰竭治疗中具有显著的应用效果。有研究［11］分析达格列净治疗糖尿病合并心力衰竭的疗效，结果显示：达格列净联合常规对症治疗患者的心力衰竭恶化再入院率与再发心绞痛、再发心肌梗死等不良心血管事件发生率低于常规对症治疗患者，炎性因子水平低于常规对症治疗患者；联合治疗患者治疗总有效率高于常规对症治疗患者。这表明达格列净联合常规对症治疗可以增强患者的治疗效果，并改善患者血管内皮功能，降低其心力衰竭恶化风险。其原因为，达格列净可以直接降低患者血糖浓度，减轻高血糖对心肌细胞及其血管的损伤，避免冠状动脉粥样硬化与心肌纤维化，促进患者心肌功能的改善；此外，采用达格列净治疗可以溶解纤维蛋白，快速扩张血管，提升一氧化氮水平，预防心血管炎症，阻止巨噬细胞侵袭心脏而造成心室重构，从而有效保护心脏，降低心力衰竭恶化情况。

3.2 达格列净在糖尿病合并射血分数降低心力衰竭治疗中的应用 有研究［12］分析了达格列净对2型糖尿病合并慢性射血分数降低性心力衰竭患者心功能的影响，结果表明达格列净联合二甲双胍治疗患者左心室射血分数高于单纯二甲双胍治疗患者，N末端B型利钠肽原、左心室舒张末期内径、糖化血红蛋、纽约心脏病学会心功能分级低于单纯二甲双胍治疗患者。这表明在2型糖尿病合并慢性射血分数降低性心力衰竭患者降血糖治疗中加用达格列净，不仅降低血糖水平，还改善心功能，治疗效果较理想。分析其原因，达格列净药物下调炎症因子表达水平，减轻心肌细胞损伤，阻止心肌纤维化；此外，该药物还具有渗透性利尿作用，能减轻心脏负荷，还能改善线粒体功能，使心肌细胞对葡萄糖与脂肪酸再利用，有助于患者心功能的改善。也有研究［13］对高龄女性射血分数保留的心力衰竭患者给予达格列净药物治疗，发现患者治疗后3个月与12个月的左心室舒张早期二尖瓣血流最大速度（E）/舒张早期二尖瓣环峰值速度（e’）明显低于治疗前，12个月因心力衰竭再次住院发生率低于单纯对症治疗患者。这提示对高龄女性射血分数保留的心力衰竭患者采用达格列净治疗的远期预后良好。

3.3 达格列净在糖尿病合并急性心肌梗死治疗中的应用 有研究［14］分析达格列净治疗2型糖尿病合并急性心肌梗死患者的治疗效果，发现达格列净治疗组患者血清氨基末端脑钠肽前体低于常规治疗组患者，左室舒张末容积大于常规治疗组患者。这表明达格列净可改善糖尿病合并急性心肌梗死患者的左心功能。也有研究［15］对行经皮冠状动脉介入术急性心肌梗死合并糖尿病患者，采用达格列净药物改善术后心肌微灌注、心室重构，效果显著，还降低患者术后不良心血管事件发生风险。究其原因，达格列净通过排糖、排钠保护心功能，可降低葡萄糖毒性和血糖水平，提高心输出量、心肌收缩力，降低脂肪，减轻炎症和氧化应激，有利于提高动脉壁完整性，减少血栓的形成，缓解糖尿病合并急性心肌梗死患者的病情。

3.4 达格列净在糖尿病合并高血压治疗中的应用 糖尿病合并高血压是引发心血管疾病的独立危险因素，通常并发心肌梗死、心力衰竭等疾病，故糖尿病合并高血压治疗和控制是防治心血管疾病的关键。达格列净不仅有良好的降糖作用，还具有降压作用。有研究［16］指出，达格列净治疗糖尿病合并高血压患者可降低动态血压水平，血清胰岛素水平、血栓弹力图指标、血管紧张素、肾素、醛固酮水平显著降低。究其原因，达格列净降压机制是利用渗透压利尿作用抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，发挥降压效果。也有研究［17］指出，达格列净组患者治疗后的舒张压、收缩压低于西格列汀组患者，表明达格列净治疗2型糖尿病合并高血压患者降糖、减重、降压效果明显。达格列净对肾素-血管紧张素产生抑制作用，缓解氧化应激，潜在改善血管内皮细胞功能的障碍，并促进动脉血管弹性恢复，减少参与动脉硬化的结缔组织成分的产生，改善动脉硬度，调节血压昼夜节律变异性，降低患者血压。

4 达格列净治疗心血管疾病的不良反应及注意事项

不良反应：达格列净治疗心血管疾病患者的常见不良反应包括尿路感染、肾功能损害、急性肾损伤、低血糖等，其中尿路感染发生是因达格列净诱导的糖尿为尿路细菌生长与繁殖提供有利条件；肾功能损害与急性肾损伤发生是因达格列净降低肾小球内压力，使细胞外液耗竭，导致肾小球滤过率积急剧可逆下降，影响肾血流动力，所以引发急性肾损伤或肾功能损伤；低血糖发生是因达格列净联合胰岛素促泌剂治疗增强降血糖效果，同时也增加低血糖风险［18］。

注意事项：采用该药物治疗心血管疾病患者期间，应定期评估患者肾功能。针对合并重度肾损害患者（酐清除率<30 ml/min），应禁止使用达格列净。在治疗2型糖尿病患者中，酐清除率≥45 ml/min，无需调整剂量；在治疗心力衰竭患者中，酐清除率≥30 ml/min，无需调整剂量。

5 小结

近年来，有关达格列净治疗心血管疾病的临床研究证实了该药物在心血管疾病治疗中的应用价值。采用达格列净治疗心血管疾病患者可以提高临床疗效，减少病情发作，并随着达格列净在心血管疾病治疗中的广泛应用，逐渐占据一席之地，使心血管疾病药物治疗迈上新的阶梯，为临床医师提供更多的选择。但值得注意的是，达格列净在心血管疾病患者治疗中的获益机制是由多重作用相互影响所产生的结果，还存在许多仍需进一步探索的机制。