重视糖尿病大血管并发症的发病、机制、评估与防治研究

王中群

(江苏大学附属医院心内科，江苏省镇江市212001)

糖尿病是一组在遗传与环境因素综合作用下，胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱性临床综合征，多年来一直是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题[1]；而且，随着中国人群膳食结构、生活方式等的改变，糖尿病患病率大幅度增加，糖尿病大血管并发症引起的高致死高致残已经严重影响国计民生的多个方面[2-3]。如何积极高效地开展糖尿病大血管并发症包括脑卒中、冠心病及外周血管病等的评估和防治，是医学界迫切需要解决的问题。有鉴于此，特组织本领域相关专家结合各自的工作基础阐述糖尿病大血管并发症的发病、机制、评估及防治管理，组成“糖尿病大血管并发症专栏”，希冀为奋战在该领域的广大基础、转化与临床专家梳理出解决问题的新思路。

1 研究糖尿病大血管并发症的重要性和紧迫性

1.1 糖尿病及其并发症现况

国际糖尿病联盟发布的第九版全球糖尿病地图显示[4]，2019年全球20～79岁糖尿病患者4.63亿，2045年预估7亿患者；患病率最高的西太平洋地区(包括中国等)20～79岁糖尿病患者2019年达1.63亿，2045年将增加至2.12亿。全球11.3%的死亡与糖尿病及其并发症有关，医疗开支高达7 600亿美元/年。近四十年来中国先后开展的七次大规模跨地区多中心糖尿病流行病学调查研究显示[5-6]，中国糖尿病流行情况尤为严重，目前中国成人糖尿病患者数量高达1.164 亿，占全球成人糖尿病患者总数的1/4以上，已超越印度成为世界第一糖尿病高发国。而且，随着中国老龄化社会的不断加剧，城市人群生活方式的西化，农村及偏远地区人群诊断与护理措施的不到位，共同导致了糖尿病血管并发症的发生率及死亡率处于不容乐观的情况；相比发达国家近30年糖尿病并发症下降的情况，中国糖尿病并发症仍处于上升期，下降的拐点短时间内仍无望实现。与不断增加的发病数据相对应的是，2019 年中国有超过84 万患者死于糖尿病，相关医疗费用高达1 090 亿美元。尽管降糖治疗已经成为糖尿病的有效治疗方式，但以动脉粥样硬化为主要病变的大血管并发症仍然是糖尿病患者致残、致死的首要原因，迄今为止中国糖尿病大血管并发症的风险管理并不理想，缺乏有效的预防措施。

1.2 糖尿病大血管并发症概况

糖尿病大血管并发症主要累及心、脑及外周大血管，血管壁以炎症、斑块、钙化、血栓、恶性重塑等为主的病理学改变导致管腔狭窄甚至闭塞进而诱发心肌梗死、脑梗死、下肢坏疽及截肢等系列急性心脑血管事件的发生。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者大血管并发症以其进展快、病情重、病死率高而备受关注，且70%～80%的糖尿病患者死于大血管并发症。具体意义罗列如下：①心血管并发症是糖尿病患者的首要威胁。已有的多中心研究显示，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)合并的心血管疾病中，动脉粥样硬化性心血管病占比高达81.7%；较非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管并发症的发生风险增加2～4倍[7]，糖尿病的严重程度可能与心血管死亡呈正相关。中国的30年大庆纵向研究发现糖尿病患者49%的死因是心血管疾病[8]。故此，糖尿病被称为心血管疾病的等危症。②脑血管疾病与心血管疾病一样，均是糖尿病最常见的大血管并发症。在所有糖尿病患者的致死病因中，脑血管疾病约占15%[9]。以卒中为代表的糖尿病脑血管并发症虽然死亡率不及心血管并发症高，但其致残率却更高，消耗的社会资源也更多。荟萃多中心临床研究的Meta分析显示，糖尿病出血性和缺血性卒中的调整风险比分别为1.56和2.27，甚至糖尿病前期也会显著增加卒中风险[10]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者卒中风险是前者的2～4倍。而且，由于糖尿病同时介导了血管与神经的共同病变，因此糖尿病患者的卒中往往预后更差，神经后遗症更常见，非常容易反复发作卒中乃至死亡。③外周动脉疾病是主动脉和肢体供血动脉的狭窄和阻塞性病变，主要累及下肢股-腘动脉等导致间歇性跛行等临床症状，是糖尿病患者下肢非创伤性截肢的最重要病因。研究显示，瑞典人群1型糖尿病患者下肢截肢率约是普通人群的86倍[11]；1991—2000年中国住院病例的回顾性分析提示，糖尿病患者下肢血管疾病患病率约为5.0%；英国的UKPDS糖尿病前瞻性研究显示，反映长期血糖控制情况金标准的糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)每下降1%，糖尿病患者外周血管疾病的发生率就下降43%。综上，糖尿病大血管并发症对人群造成的危害普遍且意义深远，深入研究其机制并进而有针对性的进行早期评估和靶向治疗就显得尤为迫切。

2 影响糖尿病大血管并发症的若干因素与机制

2.1 影响糖尿病大血管并发症的因素

①外在因素：饮食结构的西化、体力运动的减少、环境污染与抽烟等；②内在因素：血糖(包括高血糖、低血糖及血糖波动幅度)、血脂(包括胆固醇与甘油三酯)、血压、体质指数(body mass index，BMI)/腰围(与BMI相比，亚洲地区人群的糖尿病血管并发症可能与腰围相关度更高)等；③新挑战地区与种族差异、社会剥夺、发病年轻化、社会老龄化、妊娠糖尿病等。这些因素相互影响并共同叠加促进大血管并发症的恶化。

2.2 糖尿病大血管并发症发病机制

糖尿病环境下持久的高血糖状态可通过不同途径作用于血管壁内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞等，最终导致动脉粥样硬化和血管钙化等大血管病变的形成、演进。

2.2.1 胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱 胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官(肝脏、肌肉、脂肪组织等)对胰岛素作用的敏感性降低。在糖尿病胰岛素抵抗情况下，靶组织对葡萄糖的摄取利用、糖原合成与糖异生、蛋白质合成及脂肪分解的能力均受到不同程度的影响，进而导致糖脂代谢紊乱发生[12-13]。在糖脂紊乱与大血管并发症关系的研究中，目前已经明确低水平高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)高水平低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、HbA1c、餐后血糖、空腹血糖、血糖变异性均是大血管并发症的强危险因素，尤其是新近愈来愈受重视的血糖变异性更是被认为是发生急性心血管事件及靶器官损害的关键因素。临床研究显示，血糖波动增加可通过血管功能障碍、冠状动脉斑块不稳定性等方面增加心血管事件风险[14]；任晓妹课题组对老年糖尿病住院患者的临床研究显示，最大血糖波动幅度和平均日内血糖波动幅度是老年T2DM合并急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的危险因素，减少血糖变异可能通过改善内皮功能，降低老年T2DM合并ACS 患者MACE[15]。分子机制研究显示，血糖波动(包括短期和长期两种方式，高血糖、低血糖、波动幅度等指标)能够诱导细胞内氧化应激，抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶活性，通过多元醇通路、晚期糖基化终末产物(advanced glycation ends，AGEs)通路、己糖胺通路及蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)通路等方式引起血管损伤、细胞凋亡以及内皮功能障碍，造成内皮损伤和血管并发症。此外，血糖波动还可通过对DNA甲基化、蛋白酶去乙酰化及染色质重构等表观遗传学方面的影响而发挥促大血管并发症的病理作用[14]。

2.2.2 糖尿病脂肪组织及NGAL影响 ①糖尿病环境下脂肪组织在胰岛素稳态受损及糖毒性脂毒性效应累积传递过程中可能也发挥了作用。王中群课题组的体外试验证实，高糖暴露会影响脂肪细胞正常生理功能状态，其焦亡发生率及乳酸脱氢酶、炎症因子分泌释放显著增加，糖脂代谢调节分子CXCL14可通过介导细胞焦亡调控脂肪细胞炎症介质释放水平[16]。②中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)NGAL是脂质运载蛋白家族的成员之一，可由多种细胞分泌，广泛存在于机体发生各种代谢异常时的病变组织细胞内；杨玲课题组系统地阐述了其在胰岛素抵抗、糖脂代谢、2型糖尿病及糖尿病血管病变中发挥的重要作用，明确了NGAL与糖尿病内皮功能紊乱、动脉粥样硬化、斑块易损性及大血管重塑的关系[17]。简言之，糖脂毒性及由此诱发的氧化应激、内质网应激、焦亡与炎症、胰岛内AGEs及脂肪的堆积等与胰岛β细胞结构和功能的恶化，两者互为因果，共同促进糖尿病及其大血管并发症的发生发展。

2.2.3 高血糖诱导的生化途径改变 其生化途经改变包括多元醇途径、晚期糖基化终末产物(AGEs)途径、蛋白激酶C(PKC)途径及己糖胺途径，这四种高血糖诱导的生化途径均在糖尿病血管并发症的形成和演进中发挥了重要作用，其中尤以AGEs途径近年来受到的关注度最高。AGEs是一类异质性生物大分子，为葡萄糖与蛋白质、脂质甚至核酸经过一系列非酶糖基化反应形成的结构多样性褐色产物，一旦形成就不可逆转，亦不易被蛋白酶分解。形成的AGEs一方面可通过非受体途径与血管壁胶原、低密度脂蛋白、免疫球蛋白等发生病理交联而改变血管壁正常生理性结构，促进泡沫细胞和斑块形成；另一方面可通过受体途径，与RAGE、Gal-3、CD36等受体识别激发下游分子事件，促进内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞等的表型转分化，在内皮功能障碍、单核巨噬细胞内迁/泡沫细胞外迁平衡失调、成骨/破骨平衡紊乱、斑块内血管新生及血肿形成、内/中膜钙化、斑块内微钙化/大钙化演进等系列病理学变化中均发挥了作用[18-20]。AGEs及其受体所诱发的分子级联信号最终加速糖尿病大血管并发症的恶性重塑。

2.2.4 内皮功能紊乱与炎症、氧化应激 内皮功能紊乱包括一氧化氮(nitric oxide，NO)生成/生物利用度的减少、促炎促血栓内皮表型的形成。血管壁内皮的这些改变不仅加速动脉粥样硬化发展，还可影响血管平滑肌细胞以及细胞外基质的结构和组成[21]。横断面研究表明，在1型和2型糖尿病患者的冠状动脉或外周动脉中，内皮依赖性血管舒张功能显著降低。已知糖尿病患者体内活性氧产生增加，导致NO生物利用度降低。活性氧的活性形式超氧阴离子与NO反应产生过氧亚硝酸盐，导致内皮细胞功能障碍和细胞死亡。从内皮释放的钾离子和过氧化氢以及通过内皮细胞和平滑肌细胞之间的肌内皮间隙连接发生的超极化信号均可诱导收缩舒张平衡的失调。此外，高血糖环境中氧化应激(机制：线粒体功能紊乱、NADPH氧化酶活化、NO/NOS解偶联、糖的自身氧化、AGEs形成、多元醇通路及PKC激活、抗氧化能力降低)的增加会损害机体的生理性代谢活动，例如血中细胞因子、炎症介质的增加，促凝状态的形成等[22]。再次，高糖环境下功能和结构受损的内皮细胞还可分泌趋化因子，趋化血液中的单核细胞进入内皮下形成巨噬细胞，趋化中膜的平滑肌细胞迁徙至内皮下发生表型转化，导致内皮下炎症细胞和泡沫细胞的蓄积，这种蓄积又进一步加重内皮功能的损伤和内皮下斑块内的炎症、氧化应激。如此往复恶性循环，促进糖尿病大血管并发症的不断演进发展。

2.2.5 表观遗传学对糖尿病大血管并发症的影响 表观遗传学是在基因结构没有改变的情况下对基因表达以及生物表型的调控，其中DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰以及非编码RNA尤为重要。通过全基因组分析得到与糖尿病及其并发症易感性的基因日益增多，但通过基因检测并不能准确地预测其发病风险，提示该疾病的发病仅部分依赖于遗传倾向。高血糖、高血脂和炎症刺激等风险因素在糖尿病的发病过程中起到关键的促进作用，但是环境因素和遗传学之间的联系尚不明确。不依赖于基因序列变化但影响生物表型的表观遗传学有助于理解环境和遗传物质之间的相互作用。表观遗传修饰不仅能够通过调节特定基因的表达使机体快速响应外界的环境变化，同时使得机体能够长期记住这些“遭遇”(即代谢记忆)。已知表观遗传与氧化应激等共同参与了代谢记忆的形成。在T2DM患者中与大血管并发症发病相关的关键CpG岛DNA甲基化修饰可以持续十余年。而且，包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化/甲基化、染色质组蛋白翻译后修饰等表观遗传学机制已被证明与高血糖条件下改变内皮细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞的基因表达有关，参与了致糖尿病大血管并发症例如动脉粥样硬化的发生[23]。进一步深入探寻表观遗传修饰机制对糖尿病大血管并发症形成的影响意义重大。

3 糖尿病大血管并发症的风险评估

糖尿病患者的心血管风险评估已有研究认为，四十岁以上糖尿病患者均存在心血管疾病潜在风险。当怀疑既往有心肌梗死或静息性冠状动脉缺血病史时，常规12导联心电图是常用的筛检手段：①QTc延长、ST段压低可预测2型糖尿病患者的全因死亡率；②静息性心电图异常是1型糖尿病患者无症状性缺血的预测因素。在静息性心电图正常而高度怀疑有冠状动脉疾病的糖尿病患者可通过如下手段来进行筛检[24]。①运动心电图测试：运动心电图测试有助于评估冠状动脉病变情况，但同时也显著增加了全因死亡、冠心病死亡和心血管死亡的风险。②冠状动脉钙积分实验：作为无创CT检测的后处理分析，冠状动脉钙积分可预测糖尿病患者的心血管终点事件及死亡率，较高的冠状动脉钙积分与其较高的敏感性相关，但特异性较低[25]。胡惠林课题组证实，糖尿病患者冠状动脉钙化程度与血清氧化三甲胺(trimethylamine-N-Oxide，TMAO)浓度成正相关(r=0.56，P<0.05)，ROC曲线下面积为0.80。提示血清TMAO对糖尿病患者冠状动脉钙化程度有一定的预测价值[26]，有望为冠状动脉钙化评估提供可替代手段。③心肌灌注显像药理学负荷实验：可用于肢体运动功能障碍的疑似冠心病患者。异常显像与7.4%的年死亡率或非致死性心肌梗死风险相关，比检查结果正常的患者高12倍。④运动或药物负荷超声心动图：尽管针对糖尿病的数据有限，但运动或药物负荷超声心动图对于已知或疑似冠心病的糖尿病患者风险分层已被证实有用。⑤有创冠状动脉造影：是诊断冠心病的金标准，但因其有创性不适合作为无症状糖尿病患者冠状动脉病变的初筛工具。⑥多层螺旋CT血管造影：鉴于其对2型糖尿病患者冠状动脉血管病变具有良好的敏感性(81%)和特异性(82%)以及良好的阴性预测值，其在未来的临床应用前景广阔。⑦其他：包括正电子发射心肌灌注显像、药物负荷心脏磁共振成像以其自身分辨率的优势可以在心血管风险评估中起到补充作用。

糖尿病患者的脑血管风险评估超声分析颈动脉内膜、中膜厚度和斑块是目前应用最广泛的动脉粥样硬化影像学检测手段。系统性回顾分析及Mate分析中，颈动脉超声已被证明可以预测心肌梗死和脑中风。磁共振血管造影和CT血管造影在检测斑块易损性方面更为敏感，但因其成本目前尚未广泛应用于筛选。

糖尿病患者的外周动脉风险评估：①踝肱指数(ankle brachial index，ABI)对早期外周动脉疾病有一定的评估价值，但在糖尿病患者中存在动脉壁硬化相关性虚假高值(ABI>1.4)且低敏感性限制了其在临床中的应用。②平面压力波测定技术简单且具有成本效益，且可预测糖尿病患者和普通人群的心血管事件的发展，虽尚未被广泛采用，但应用前景良好。

4 糖尿病大血管并发症的防治与管理

4.1 糖尿病大血管并发症防治

①个体化营养治疗：合理餐次分配，合理控制总热量摄入，保证基本的碳水化合物、脂肪和蛋白质的摄入，增加富含膳食纤维的粗粮、蔬菜等，降低餐后血糖高峰，改善糖脂代谢紊乱。②运动治疗：在医生指导下开展有规律的合适运动，循序渐进长期坚持。既往多家大规模研究均证实，运动能力与糖尿病患者的死亡率负相关，在血管并发症的预防方面有显著作用。③药物治疗：比较公认的药物治疗原则是降糖、降压、调脂及抗血小板四种药物的早期和联合干预。王启隆课题组系统阐述了近期降糖药物在糖尿病内皮功能紊乱和血管重塑(血管硬化、血管老化、血管钙化)中的作用，明确了糖尿病治疗药物二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、二肽基肽酶4抑制剂以及天然产物和传统中药在糖尿病血管并发症治疗中的临床疗效及相关机制[27]。④手术治疗：有研究证实，糖尿病患者的血运重建更为理想的策略可能是冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)而非经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)。当然，这个结论可能还要根据患者血管病变的具体情况而有所不同。例如，在糖尿病外周血管病相同的保留下肢率的前提下经皮支架植入的创伤小预后好，而搭桥手术围术期死亡率高。整体来讲，对于糖尿病足的治疗，搭桥并非主流，比较推荐的是非血管疗法，即对创面的护理、清创及溶栓药物治疗。

4.2 慢病管理

糖尿病血管并发症的发生是一个相对漫长的病变演进过程，仅仅针对疾病本身进行治疗还不能较为满意地控制病情，因此及时针对相关危险因素进行监控与管理就显得尤为迫切。在发展中国家中，印度有较为丰富的采用低成本方式进行慢病管理的经验，如采用短信来提供有关针对糖尿病防护生活方式的建议。类似的，在智能移动终端更为普及的中国，医护人员采用手机应用程序进行监控。研究显示，相比对照组，采用慢病管理系统的患者在第3以及第6个月时拥有更低的糖化血红蛋白水平。同时在糖尿病管理领域相对成熟的欧洲与美国，数字健康技术以及相关设备已经得到了较为广泛的使用，较为常见的连续血糖监测系统，以及偏重治疗的胰岛素泵输送系统，这些技术的普及为糖尿病血管并发症的慢病管理都提供了很好的可资借鉴的模式。近年来，随着智能家居、家庭康复、社区网格式管理、家庭医生签约率的不断普及以及社区卫生服务中心-大型区域医疗中心之间的信息集成、内外互通、双向转诊系统最后一公里在中国各个地区的陆续打通，糖尿病大血管并发症的慢病管理相信会在不久的将来出现一个比较大的突破。

5 结语与展望

综上，由胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱等引发的糖尿病大血管并发症高致残、致死率已经给中国家庭和社会带来沉重负担；而且随着糖尿病患病人数仍在迅猛增加，未来心肌梗死、脑梗死、外周动脉疾病等大血管并发症的流行情况也将更加不容乐观。如何开展基于糖尿病大血管并发症的流行病学研究，如何在内皮功能紊乱、炎症免疫氧化应激、表观遗传学等基础与临床转化间开展更多有价值的基于靶向机制的精准诊疗策略研究？更进一步的在这些基础上开展糖尿病大血管并发症的风险评估和模型预警，将是横亘在基础、转化和临床工作者面前一个亟待解决的问题。尽管本专栏内基础与临床的多位专家针对糖尿病大血管并发症的流行概况、发病机制、风险评估、防治策略进行了全面而系统的阐述，国际降糖新药研发中心血管获益研究的安全性评价地位极速上升，但在糖尿病大血管并发症患者的早期预防、风险预警、精准施治以及后期的不良事件综合管理上还需要各方力量重点关注，尤其是发病机制的精准调控和基础研究如何高效快速地向临床转化，尚需领域内专家共同探索，一起推动糖尿病大血管并发症研究的前行。