神经递质在帕金森病发病机制中的作用

马利芳 梁建庆 何建成 孙 雪 梁 鹏

神经递质是一类存在于神经元突触间的化学物质，其作用是结合突触后膜上的特异性受体产生电化学信号以介导兴奋性或抑制性效应。以递质为介质的信号传递是中枢神经系统 (central nervous system, CNS)传递的主要方式。其中，中枢神经递质根据分子特性被分为3类，分别为单胺类、氨基酸类、多肽类。3类递质均参与机体的多种病理生理过程。特定病理状态下，神经递质的异常改变会引起CNS功能失调，诱发神经系统疾病，比如帕金森病(Parkinson′s disease,PD)、阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease, AD)、亨廷顿病(Huntington′s disease, HD)等[1,2]。PD是一种因黑质-纹状体内多巴胺(dopamine,DA)能神经元丢失致神经递质DA耗竭的神经退行性疾变，该病多发于中老年人群，临床表现以静止性震颤、肌强直、运动迟缓等运动症状为主[3]。PD的病因及致病机制受环境、遗传、衰老等多重因素干扰，故而到目前为止，PD的具体发病机制仍不清楚，但可以肯定的是神经递质网络紊乱是PD生化改变的重要特征。越来越多的研究发现，神经递质DA的减少并不是PD唯一的发病基础，CNS中的5-羟色胺、乙酰胆碱、谷氨酸(glutamate, GLU)以及γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)同样参与PD的发病，且在PD的发病过程中发挥着重要作用[1,2]。因此，本文概述两类神经递质与PD的关系以及在PD发病过程中发挥的作用，有助于阐明神经递质如何影响PD的发病以及DA能神经元选择性受损机制。

一、单胺类神经递质

单胺类神经递质包括儿茶酚胺(以DA为主)和吲哚胺(以5-羟色胺为主)两类，主要参与记忆、运动、情感、睡眠等方面。随着机体的衰老，单胺类神经递质会逐步下降致机体产生记忆衰退、运动失调以及睡眠障碍等异常症状。PD的病理变化主要是以DA能神经元缺失为主，以至于单胺类神经递质DA的合成率降低，进而导致DA以及代谢产物3,4-二羟苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid, DOPAC)和高香草酸(homovanillic acid, HVA)降低。也就是说DA及其代谢产物的减少是PD的主要生化改变[4]。另有研究发现，DA以及DOPAC和HVA的下降与PD运动症状的关系更为密切，并且现有阶段研究治疗PD药物的指标是以脑内单胺类神经递质的变化作为依据[5]。单胺类神经递质参与PD的发生、发展，下面将概述DA以及DOPAC、HVA三者与PD之间的关系进展。

1.多巴胺：DA是大脑分泌最丰富的一种儿茶酚胺类递质，其在CNS和外周合成。它是脑功能的物质基础，参与运动、情绪、以及认知动机等活动[6]。DA神经元与其他神经元比较自身较为脆弱，并且它会以每10年4%的速度下降，当神经元下降超过80%，机体将会出现运动行为障碍[1]。α-突触核蛋白(α-synuclein)的聚集是PD的另一病理变化，其产生的毒性不良反应会导致DA能神经元凋亡，并且两者间存在互相促进关系，且这种关系会加速DA能神经元的死亡。此过程虽涉及氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍等多种过程，但α-synuclein如何影响DA的具体机制尚不清楚[7]。在PD患者黑质内DA神经元丢失，神经黑色素(neuromelanin, NM)浓度也随着降低，并且在人中脑切片显示NM的MRI信号与NM的浓度呈线性关系[8]。这就表明NM的MRI可看作NM浓度的标志，能间接判断出PD中DA能神经元的损伤程度，并据此做出预防或防治神经元丢失的治疗措施[8]。此外，NM还能加速α-synuclein过表达细胞的凋亡，并且Pan等在过表达α-synuclein的DA神经母细胞瘤细胞中发现NM合成增加，提示着NM可能参与了α-synuclein诱导的DA能神经元损伤[9,10]。从上述研究中可以看出NM、α-synuclein和DA三者间互相作用且相互影响。以NM、α-synuclein为主线，有助于进一步研究PD中DA能神经元的选择性丢失的具体机制。

2.3,4-二羟苯乙酸：DOPAC是脑内DA在单胺氧化酶催化转变成的主要代谢物，测定DOPAC浓度可以间接反映DA浓度变化。DA代谢物DOPAC的降低是PD的特征，但DOPAC是否与PD的特异性相关尚不清楚[4]。研究发现，PD患者脑脊液中DOPAC水平降低[11]。Goldstein等[12]筛选26例PD风险受试者进行检测儿茶酚水平试验，结果显示低水平的DOPAC会加大易患PD的风险，且认为DOPAC作为中枢性DA缺乏的神经化学生物学标志物，低浓度下可在临床前阶段识别PD。因此，改善DA的代谢水平以增加DOPAC含量可达到减轻PD症状的目的。因此，DOPAC影响着DA的合成代谢进而与PD的发病紧密关联。

3.高香草酸：HVA是DA在单胺氧化酶以及儿茶酚-O-甲基转移酶的作用下转变成的最终代谢产物，HVA/DA比值可以间接反映DA的代谢情况[6]。先前的研究表明，PD患者的脑脊液HVA水平降低，并且HVA的含量与疾病进展相关等[13]。Lunardi等[14]研究发现，以HVA/DA比值较高为特征的DA代谢增加与晚期PD患者运动障碍的发生有关，认为脑脊液中DA代谢物HVA水平可能是判断PD分期的合适指标。针对HVA与PD之间的相关性文献较少，但是从上述研究仍可以得出在PD疾病进展中检测DA代谢物HVA或HVA/DA指标的改变，利用这些指标作为生物学标志物帮助诊断PD的发展阶段。

二、脑组织氨基酸类神经递质

氨基酸类神经递质是一种能发挥神经递质作用的氨基酸，主要参与神经退行性病变、脑损伤、学习认知障碍等病理过程。按照递质对突触后神经元的兴奋或抑制效应，氨基酸类递质被分成两种：一种为兴奋性氨基酸(excitatory amino acid, EAA)，包括GLU和天门冬氨酸(aspartic acid, ASP)；一种为抑制性氨基酸(inhibitory amino acid, IAA)，包括甘氨酸(glycine, GLY)和GABA[15]。生理情况下，EAA和IAA处于平衡稳定状态，共同参与神经冲动的传导过程；病理情况下，无论是哪一方的递质失调，机体均会出现异常兴奋或抑制现象。EAA产生的兴奋性毒性会损伤DA能神经元参与PD的致病过程，并且兴奋性和抑制性氨基酸之间的平衡失调在PD的发病机制中起着至关重要的作用。因此，除EAA外，IAA也参与PD的发病进程。下面将概述EAA和IAA在PD中所发挥着的作用。

1.谷氨酸：GLU是参与细胞合成蛋白质和中间代谢过程的一种必需氨基酸，同时也是CNS内的兴奋性神经递质，它所介导的神经传递主要在神经发育、认知、学习及突触可塑性方面发挥作用[16]。机体正常神经传导所需要的是生理浓度下安全无毒的GLU，而当GLU浓度达到最大阈值后会产生毒性作用，这一毒性过程最先是由约翰·奥尔尼在1969年提出，之后被称为兴奋性毒性。有研究表明，DA能神经元的变性死亡是由于GLU的兴奋性毒性造成，其毒性的产生主要受来自神经元和星形胶质细胞上的受体及转运蛋白的影响，这提示着GLU受体及转运蛋白参与兴奋性毒性过程，与PD的发病关系紧密[17]。另有研究发现，寡聚的α-synuclein一方面能释放过量的星形胶质细胞GLU，激活神经元突触外N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate acid, NMDA)受体诱导突触损伤；另一方面能直接激活NMDA受体诱导损伤。针对NMDA受体诱导的突触损伤，Trudler等[18]采用NMDA受体拮抗剂进行干预发现，突触外NMDA受体活性会选择性抑制进而保护突触免受寡聚α-synuclein的诱导损伤。上述研究可以看出α-synuclein可能会加速GLU兴奋性毒性对神经元的损伤危险。此外，有研究发现，兴奋性氨基酸转运体功能失调是众多PD患者常见的共性特征，抑制其转运体功能会引起DA能神经元死亡诱发PD症状[19]。因此，深入了解GLU兴奋性毒性的分子机制，可为理解PD的发病机制提供更多的信息。

2.天门冬氨酸：ASP是一种由GLU经转氨基作用转化而成的兴奋性递质，参与脑神经代谢、记忆、情绪等方面[20]。先前的研究发现，ASP可与GLU共同参与兴奋性毒性过程，这是由于ASP是NMDA受体的天然配体，可激活NMDA受体产生兴奋性效应，进而参与兴奋性毒性过程以损伤DA能神经元[17,21]。虽说ASP在PD中发挥着作用不如GLU，但它所在PD中担任的角色同样是至关重要的。此外，袁永胜观察早期PD血浆神经递质水平变化发现ASP水平显著降低，与统一评分量表(UPDRS)部分评分呈负相关，并认为ASP的异常可能与PD的非运动症状有关[21]。因此，恢复ASP水平可降低兴奋性毒性来改善PD的异常行为。

3.甘氨酸：GLY是一种可对突触后神经元产生抑制性效应的神经递质，在抗炎、免疫调节以及细胞保护方面发挥着重要作用。高浓度的GLY具有神经保护作用。Egger等[22]研究发现，GLY能减少脂多糖/干扰素-γ诱导的细胞凋亡，增加活细胞比例，并抑制小胶质细胞活化引起的炎性反应，与PD密切相关。GLY除对突触后神经元产生抑制性效应，还可能与GLU共同参与兴奋性毒性过程，这是由于NMDA受体的离子化激活需要激动剂GLU和辅激动剂GLY共同协作完成[23]。因此，GLY在PD的发病过程可能充当着两种角色，一种作为抑制性递质，参与神经细胞的保护；一种作为GLU的协同激动剂，参与GLU的兴奋性毒性过程。总之，无论哪种情况，GLY与PD之间均存在着密不可分的关联性。

4.γ-氨基丁酸：GABA是由GLU脱羧形成的代谢产物，主要分布在大脑基底节、海马以及小脑等，尤其在纹状体内含量最为密集[24]。GABA作为抑制性递质，其作用主要是维持兴奋性GLU与抑制性GABA之间的平衡稳定[25]。当DA耗竭时，基底神经节中直接通路和间接通路发生失衡，导致间接通路活性的释放，最终引起丘脑GABA浓度升高和运动皮质缺乏促进作用。有研究发现，基底神经节内GABA水平的升高与PD步态障碍的程度相关[26]。此外，van Nuland等[27]研究发现，初级运动皮质中的GABA浓度与疾病严重程度呈负相关，并认为GABA不依赖DA能神经，调节PD的病理生理过程。另外，小胶质细胞的激活可诱发神经炎症，加重DA能神经元死亡，此过程受GABA能神经传递的负调节[28]。因此，增加GABA含量可抑制小胶质细胞的激活进而抑制神经炎症的发生。Liu等[29]研究发现，GABA转运蛋白-1抑制剂可通过增强GABA能神经元的传递来阻断小胶质细胞的激活，进而PD模型中发挥着神经保护作用。综上，纠正基底神经内GABA水平，可改善神经递质网络紊乱达到减轻PD症状的目的。

三、展 望

PD是一种与基底节神经递质网络紊乱有关的神经变性疾病，黑质纹状体内DA耗竭是PD的发病基础。目前PD的发病机制尚不清晰，但可以确定的是神经递质参与PD的全过程，以神经递质为代表的DA替代策略仍是现今治疗PD的最有效的治疗手段，然而DA替代手段并不能阻止PD的发展，甚至长期服用会加重病情。因此，从新角度出发去找寻PD的治疗方法具有现实意义。现研究已表明，单胺类神经递质、氨基酸类神经递质参与PD的全过程，且针对性恢复神经递质水平以有效纠正基底节递质紊乱被认为有利于PD的治疗[1]。PD的发病是由于多种神经递质参与影响的，以神经递质为靶点的治疗途径将成为预防和减缓神经退行性病变的新方向。现今关于以神经递质受体和转运蛋白为主线的抗PD药物在动物实验中已取得了不错的成绩，但倘若应用于临床，仍需进一步探索神经递质如何影响PD的进程以及分子机制。相信不久的将来，神经递质与PD的研究将打破现今抗PD药物存在的局限性。