卵巢癌治疗靶点的研究现状

王子涛 代芳芳 程艳香

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发生率位居第3位而病死率却居首位，严重威胁广大女性的身体健康。根据病理分型，卵巢癌主要分为上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，其中生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤发生率较低，预后也较好。上皮性卵巢癌作为最常见的病理类型，占所有病例的80%～90%。由于缺乏特异性诊断的生物学标志物，发病隐匿，早期症状体征少，患者初诊时多已至晚期，因此上皮性卵巢癌患者的生存率很低[1]。

目前上皮性卵巢癌传统的治疗方法是最大限度的细胞减灭术，其次是联合使用以铂类和紫杉醇为基础的化疗。经典的顺铂+紫杉醇治疗方案对卵巢癌铂敏感患者治疗效果较好，而70%的上皮性卵巢癌患者存在耐药和复发风险，然而针对卵巢癌复发和铂耐药尚无好的治疗方法[2]。此外，上皮性卵巢癌的高度异质性使得卵巢癌的诊断和治疗更为复杂，组织学亚群如浆液性、黏液性、子宫内膜样和透明细胞癌等具有不同的分子遗传学改变。因此，积极开发上皮性卵巢癌的特异性分子生物学标志物和治疗靶点对于铂类耐药和复发性卵巢癌的治疗以及改善患者预后非常重要。随着靶向治疗研究的不断深入，上皮性卵巢癌的治疗模式也逐渐从传统化疗向靶向治疗转变，靶向药物如PARP抑制剂、抗血管生成药物等已成为卵巢癌维持治疗的重要方式。因此本文旨在总结卵巢癌尤其是上皮性卵巢癌治疗靶点的研究现状以及发展前景，以期未来更好地认识和发展卵巢癌的靶向治疗。

一、血管生成

血管生成是一个复杂的过程，由多种内源性促血管生成因子和抗血管生成因子调控。血管生成分子主要包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)和血管生成素(angiogenin，ANG)，它们通过各自的受体发挥促血管生成作用。靶向生成因子抗血管生成是卵巢癌靶向治疗的主要手段之一。

1.VEGF抑制剂：贝伐单抗是一种VEGF抑制剂，其作为上皮性卵巢癌中发现的第1种抗VEGF单克隆抗体，在临床前研究、病例分析和临床试验中被证实有明显的治疗效果。ICON-7研究发现贝伐单抗联合治疗和维持治疗可显著延长无进展生存期(progress free survival，PFS)，降低复发和死亡风险[3]，在GOG-0218试验中也有类似的结果，针对Ⅳ期卵巢癌患者的临床研究显示贝伐单抗联合治疗组患者PFS延长0.9个月，联合治疗+维持治疗组PFS延长3.8个月，尽管总生存期(overall survival，OS)差异无统计学意义，但这两项研究表明贝伐单抗联合化疗在卵巢癌一线治疗和维持治疗中可为患者带来治疗效益[4, 5]。同时，贝伐单抗在铂敏感复发卵巢癌患者中的应用也取得了良好的效果，OCEANS试验纳入了484个铂敏感复发的卵巢癌患者，贝伐单抗联合治疗组将PFS延长了4个月[6]。另一项GOG213研究评估了紫杉醇+卡铂联合贝伐单抗治疗铂敏感复发上皮性卵巢癌患者的疗效，结果发现联合治疗组PFS延长了3.4个月，OS延长了12.3个月，但联合治疗组中不良事件发生率也高于化疗组，其中最常见的是高血压、疲劳、蛋白尿等，因此使用贝伐单抗治疗的同时应严密监测患者体征[7]。2018年开展的一项评估贝伐单抗对铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌治疗效果的Ⅱ期试验也正在进行中[8]。

基于上述研究结果，贝伐单抗已被批准应用于上皮性卵巢癌一线治疗及维持治疗。阿柏西普也是一种VEGF抑制剂，其来源于VEGFR胞外结构域组成的重组融合蛋白，可通过与血管内皮生长因子B和胎盘生长因子结合来阻止受体激活。目前两项Ⅱ期临床试验已在复发性卵巢癌患者中进行，但结果并不理想，OS并未得到明显改善，此外不良反应如高血压、肠穿孔等的高发生率使得Ⅲ期临床实验停滞。我国自主研发的一类新药恩度，为大肠杆菌中提取的可溶性重组人内皮抑素，其通过阻断VEGF诱导的血管内皮细胞中VEGFR-2的酪氨酸磷酸化，使VEGF信号通路受阻，选择性地抑制微血管内皮的增殖、迁移、黏附和存活，从而抑制肿瘤新生血管生成。有研究将恩度与吉西他滨联合用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗，结果显示联合治疗组和吉西他滨单用组患者PFS分别为6.3个月和3.2个月，OS分别为12.5个月和10.4个月，PFS比较差异有统计学意义，而OS尽管差异无统计学意义，但也提高了2.1个月。因此试验表明恩度与吉西他滨联用可显著改善铂类耐药复发性卵巢癌患者的预后[9]。

2.VEGFR靶向药物：目前酪氨酸酶抑制剂在复发性卵巢癌维持治疗中取得了一定的治疗效益，主要包括帕唑帕尼和西地尼布等。帕唑帕尼是一种靶向血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体的多靶点激酶抑制剂，尽管未被FDA批准用于上皮性卵巢癌的维持治疗，但美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐帕唑帕尼用于一线治疗后完全缓解的上皮性卵巢癌患者的补充治疗。AGO-OVAR16临床试验研究了新诊断的晚期上皮性卵巢癌患者在一线化疗后帕唑帕尼维持治疗的有效性、安全性和耐受性。结果发现帕唑帕尼可改善PFS，但对OS并无明显提高，不良事件如中性粒细胞数减少、贫血、高血压等发生率也更常见[10]。另外一项试验评估了帕唑帕尼与紫杉醇联用对复发性卵巢癌患者的治疗效果，结果发现联合治疗组与单用紫杉醇组的PFS分别为7.5个月和6.2个月，中位OS分别为20.7个月和23.3个月，帕唑帕尼联合紫杉醇治疗复发性卵巢癌并不优于紫杉醇，不良事件如严重高血压在联用组更为常见[11]。

西地尼布是一种血管内皮生长因子受体抑制剂，在复发性卵巢癌中显示出抗肿瘤活性。ICON-6试验针对西地尼布维持治疗对铂敏感卵巢癌复发患者的有效性和安全性进行了研究。结果发现西地尼布维持治疗组PFS高于参考组，但不良反应如腹泻、高血压和嗓音改变等在化疗期间和维持治疗期间发生率均高于参考组[12]。另外，西地尼布与PARP抑制剂奥拉帕尼的联合治疗试验发现联合治疗复发性铂敏感卵巢癌可显著地延长患者PFS，在乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突变的患者中，OS也显著提高[13]。因此相较酪氨酸酶抑制剂与传统化疗药物联用，抗血管生成药物联合PARP抑制剂在治疗复发性铂敏感卵巢癌患者可能具有更好的临床应用潜力。

3.非VEGF血管生成抑制剂：使用非VEGF抑制剂靶向血管生成素轴是卵巢癌治疗的一种替代策略，目前早期临床试验正在进行中，其中较为重要的药物即曲巴那尼。TRINOVA-1试验中纳入了919例无铂间隔<12个月的患者，其中包含铂敏感和耐药患者，结果显示曲巴那尼联合紫杉醇治疗复发性上皮卵巢癌患者可显著延长卵巢癌患者的PFS(7.2个月 vs 5.4个月)[14]。然而在TRINOVA-2试验和TRINOVA-3试验中，曲巴那尼联合紫杉醇和卡铂并未显示出明显的生存获益[15, 16]。

综上所述，血管生成分子抑制剂和非VEGF血管生成抑制剂靶向治疗卵巢癌尤其是复发性铂耐药卵巢癌具有广泛的临床应用前景，但目前仍缺乏高效的分子靶标来个体化区分筛选适用于抗血管生长药物治疗的患者，同时提高治疗效益，降低不良反应的发生等问题也需要进一步的优化。

二、同源重组缺陷

正常的细胞功能和基因组稳定性依赖于DNA修复和转录校准，其中最主要的方式是同源重组，而卵巢癌中约有一半表现出同源重组缺陷。更为重要的是，Konstantinopoulos等[17]研究发现，大约50%的上皮性卵巢癌通过同源重组的方式进行缺陷DNA修复，而同源重组缺陷可使上皮性卵巢癌对铂类化疗的敏感度增强，是治疗上皮性卵巢癌的一个重要靶点。

目前针对同源重组缺陷的治疗方法中，最为重要的即为PARP抑制剂。PARP抑制剂是一种以同源重组DNA修复缺陷为靶点的新型肿瘤治疗药物，在多种DNA修复途径中发挥作用。BRCA参与修复双链DNA断裂，BRCA突变和同源重组缺陷可导致双链DNA修复缺陷，PARP抑制剂则促进单链DNA断裂的累积，最终造成BRCA突变细胞双链DNA断裂，发生合成致死，而BRCA基因功能正常的细胞不受影响。目前，常用的PARP抑制剂包括奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼。

奥拉帕尼不仅是铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗药物，也可作为BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线维持疗法，在保证安全性的前提下显著提高患者PFS，降低肿瘤进展风险。针对BRCA1/2突变的晚期上皮性卵巢癌患者的SOLO-1临床试验结果显示奥拉帕尼维持治疗显著延长了患者生存期，降低了疾病进展风险[18]。对于铂敏感复发性上皮性卵巢癌，奥拉帕尼维持治疗同样展现出良好的治疗效益。SOLO2/ENGOT-Ov21试验纳入了BRCA突变的复发卵巢癌病例264例，将铂治疗后的患者随机分组至奥拉帕尼组及安慰剂组。结果显示奥拉帕尼组的中位PFS为19.1个月，而安慰剂组的中位PFS为5.5个月，这表明奥拉帕尼维持治疗在铂敏感复发患者中可显著提高PFS，同时作为该临床试验的一部分，奥拉帕尼为铂敏感复发性上皮性卵巢癌和BRCA1/2患者提供了12.9个月的中位总生存期，虽然差异未达到统计学意义，但也展现出良好的治疗效果[19]。除维持治疗外，奥拉帕尼可用于BRCA突变的复发性上皮性卵巢癌后线治疗，SOLO-3研究了奥拉帕尼应用于二线及以上BRCA突变铂敏感复发患者的治疗作用，研究发现奥拉帕尼将PFS延长了4.2个月，展现出良好的抗癌作用[20]。

靶向药物联合治疗也为卵巢癌治疗提供了更多的选择，一项3期临床试验旨在研究贝伐单抗联合奥拉帕尼一线维持治疗高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌患者的效果，与贝伐单抗单用组比较，贝伐单抗联合奥拉帕尼维持治疗明显改善患者PFS(22.1个月vs 16.6个月)。在BRCA突变和HRD阳性患者中更为显著，BRCA突变组患者中，奥拉帕尼联合治疗组PFS为37.2个月(对照组21.7个月)，HRD阳性患者中，联合治疗也显著提高PFS(37.2个月vs 17.7个月)[21]。同时奥拉帕尼的耐受性和安全性较好，但在临床治疗过程中仍然会发生不良反应，主要包括恶心、呕吐、贫血等，因此患者药物使用的安全性评估尤为重要。

尼拉帕尼是一种PARP-1和PARP-2抑制剂，在上皮性卵巢癌的治疗中也展现出明显优势。NOVE试验研究了553例铂敏感复发卵巢癌患者使用尼拉帕尼的有效性，结果显示在BRCA突变组和非BRCA突变组，尼拉帕尼组患者PFS显著高于安慰剂组，因此，尼拉帕尼维持治疗对铂敏感复发患者均存在治疗效益[22]。同时，一项随机、双盲的3期临床试验研究了尼拉帕尼对新诊断的晚期卵巢癌患者在一线铂类化疗后的疗效，在733例患者中，373例存在同源重组缺陷的患者使用尼拉帕尼后，PFS明显提高(21.9个月vs 10.4个月)，总人群中尼拉帕尼组PFS也提高了5.6个月，该试验证实无论是否存在同源重组缺陷，铂敏感患者接受尼拉帕尼维持治疗均可受益，但贫血、血小板计数减少和中性粒细胞计数减少等毒性不良反应不容忽视[23]。

尼拉帕尼在后线治疗中也展现出良好的作用，QUADRA试验发现，在三线及以上治疗的铂敏感复发性患者中，服用尼拉帕尼组患者PFS为5.5个月，OS为17.2个月，其中BRCA突变患者OS达26个月，HRD阳性患者OS为17.2个月，展现出良好的抗肿瘤作用，因此2019年尼拉帕尼也被FDA批准用于治疗HRD阳性三线治疗后的维持治疗[24]。同时尼拉帕尼联合贝伐单抗也展现出可观的治疗效果，NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24试验纳入了97例高级别浆液性或子宫内膜样铂敏感复发性卵巢癌患者，48例接受尼拉帕尼加贝伐单抗联合治疗的患者PFS明显高于贝伐单抗单用组(11.9个月vs 5.5个月)，不良反应如蛋白尿和高血压发生风险也有所增加，进一步的3期试验正在计划进行中[25]。

卢卡帕尼是一种口服小分子PARP1-3抑制剂，应用于铂敏感复发性的高级别卵巢癌患者同样取得了良好的效果，ARIEL3试验纳入并随机分配564例患者为卢卡帕尼组和安慰剂组，结果发现BRCA突变患者中卢卡帕尼组和安慰剂组PFS分别为16.6个月和5.4个月，同源重组缺陷患者中卢卡帕尼组和安慰剂组PFS分别为13.6个月和5.4个月，表明卢卡帕尼显著提高了铂敏感卵巢癌患者的PFS，可被应用于铂敏感卵巢癌患者二线铂化疗后的维持治疗。同时，卢卡帕尼组中不良反应发生率为56%，最常见的3级不良事件是贫血丙氨酸或天冬氨酸氨基转移酶浓度升高[26]。

综上所述，PARP抑制剂的应用为卵巢癌的治疗带来了重大变革，明显改善了上皮性卵巢癌患者的生存预后，为患者带来了福音。目前奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼已被FDA批准用于临床，奥拉帕尼和尼拉帕尼也被中国NMPA批准应用于临床。

三、表皮生长因子受体

表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)家族由4个成员组成：EGFR、HER2、HER3和HER4。EGFR家族成员通过激活EGFR级联信号通路，调控多种生物学行为，包括细胞增殖、分化、运动和存活。既往研究表明，EGFR在70%的卵巢癌中过度表达，与预后不良和化疗耐药密切相关[27]。

目前EGFR抑制剂主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(厄洛替尼和吉非替尼)、抗EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗、帕尼图单抗和马图单抗)和抗HER2单克隆抗体。厄洛替尼是抗EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，与ATP竞争性结合EGFR酪氨酸激酶催化域，阻断EFGR介导的下游信号传递，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。一项关于厄洛替尼治疗835例复发性铂敏感卵巢癌患者的临床试验研究表明，厄洛替尼维持性治疗并不能改善患者的DFS或OS[28]。可识别HER2细胞外域表位的外源性人源单抗，曲妥珠单抗，通过阻断配体介导的细胞信号转导，诱导细胞凋亡，影响上皮细胞生长。Bookman等[29]临床评估了曲妥珠单抗对41例HER2阳性复发性卵巢癌患者的疗效，发现仅10%的患者DFS延长。此外,一项关于837例卵巢癌患者接受曲妥珠单抗治疗的Ⅱ期试验显示，41例HER2阳性患者中只有7.3%对治疗有反应[30]。目前针对EGFR抑制剂单药治疗卵巢癌的效果并不乐观，而曲妥珠单抗和盐酸阿韦斯比霉素联合治疗HER2阳性卵巢癌患者已被证明是安全且有效的，未来联合治疗方案可能是卵巢癌治疗的热点。

四、铁死亡

铁死亡是一种铁离子依赖性的非凋亡性细胞坏死，以脂质过氧化产物和致死活性氧簇的积累为主要特点。近年来研究发现铁死亡与卵巢癌、乳腺癌、肝癌等肿瘤疾病密切相关。铁代谢机制的改变以及持续的铁刺激可诱导癌症的发生及肿瘤细胞的转移。索拉非尼是目前临床上批准的可诱导铁死亡的抗癌药物，多中心的随机对照试验发现，联合使用索拉非尼与托泊替康进行铂耐药卵巢癌患者的维持治疗，可改善患者的DFS[31]；青蒿素是一种经典的抗疟药，处理卵巢癌细胞后，细胞内会产生大量的活性氧，铁死亡水平明显增加，细胞的增殖能力也受到明显的抑制，因此，青蒿素可通过促进卵巢癌细胞铁死亡从而发挥抗增殖和促凋亡作用[32]。目前，青蒿素作为铁死亡通路靶向药物的临床应用正处于研究阶段。

综上所述，以铁死亡为靶点的卵巢癌肿瘤治疗研究已经取得了初步的成果，但将来仍需深入研究并筛选出特异性更强、效果更显著的治疗靶点以应用于临床。

五、展 望

随着分子靶向治疗研究的不断深入，针对卵巢癌的靶向治疗为卵巢癌患者提供了新的治疗模式，对改善患者的预后和生存状态具有重要的作用，如PARP抑制剂奥拉帕尼、VEGF抑制剂贝伐单抗等，在卵巢癌一线维持治疗中显出了极大的优势，不仅如此，临床试验的不断完善，靶向药物的适应症也在逐渐的扩大，为卵巢癌患者带来了更多选择。靶向治疗同样存在一些问题，例如某些靶向药物单药效果并不显著；安全性方面，如卢卡帕尼治疗铂敏感卵巢癌患者中不良反应发生率为56%，贫血和丙氨酸或天冬氨酸氨基转移酶浓度升高等不良事件需要进一步监测和管理；阿柏西普产生的不良反应如高血压、肠穿孔等同样需要克服，药物价格偏贵也是目前需要解决的难题。在当前精准治疗的时代，仍然需要更进一步的基础研究深入挖掘特异性靶分子以及多项临床试验的验证，实现卵巢癌治疗方案个体化，让分子靶向药物在治疗效果、安全性和价格等方面显示出更大的优势。总之，发现新的肿瘤分子治疗靶点，建立规范的治疗方案，探讨科学的治疗策略，研究多靶点抗肿瘤药物是未来需要解决的问题，也是未来靶向治疗的发展方向。