黄芩苷药理作用研究进展

李 伟 徐 伟

1内蒙古医科大学研究生学院，呼和浩特 0100102内蒙古自治区人民医院中西医结合科，呼和浩特 010070

黄芩是唇形科植物黄芩的干燥根，具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎的功效。在黄芩的化学成分中，黄酮类含量最高，目前已知的有40多种，如黄芩苷(baicalin，BAI)、黄芩素、千层纸素A等；其中，BAI是中药黄芩中含量最高的黄酮，分子式为C21H18O11。此外还含有β-谷甾醇、菜油甾醇及豆甾醇等其他化学成分。BAI分子量为446.37，为黄色针状结晶，易溶于碱性溶液。黄芩常用于治疗湿热病症，如湿热所致泻痢、黄疸、神昏、心烦不寐、目赤、牙痛、以及湿疹、疖疔痈疮疽等皮肤病。药理研究表明，BAI具有广泛的生物活性，包括抗癌、抗氧化、抗炎、抗病毒和抗菌等[1]，BAI的有关制剂也逐渐应用于肝[2]、脑[3]、血管[4]等疾病的辅助治疗。本文就BAI的药理作用研究进展进行综述，以期为今后BAI的进一步研究以及临床应用提供参考。

1 抗炎

现代医学认为，体内抗炎因子与促炎因子平衡紊乱是炎症出现的首要原因。有研究[5]表明BAI能通过PI3K/AKT/FoxO1通路抑制Toll样受体(toll-like receptor，TLR)表达，以此来改善神经炎症以及神经炎症诱导的抑郁样行为。TLR既可以充当特异性免疫和非特异性免疫的连接桥梁，也可以识别保守结构的分子并激活机体产生免疫反应。当病原微生物突破皮肤、黏膜等物理屏障时，TLR就能通过启动细胞内信号传导来影响效应分子的表达和分泌。Fu等[6]在研究中发现RAW264.7细胞没有受到脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激时，BAI会抑制CD14的蛋白和mRNA表达，还发现BAI预处理抑制了LPS诱导的人结肠癌上皮细胞株HT-29细胞中CD14的表达和MyD88/NF-κBp65通路的激活。Jin等[7]在被动回避试验和莫里斯水迷宫试验中发现，BAI能有效减少APP/PS1小鼠BV2小胶质细胞中促炎细胞因子数量，此外还发现BAI能抑制NLRP3炎症小体和TLR4/NF-κB信号通路的激活。Zhang等[8]采用葡聚糖硫酸钠诱导溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)动物模型评估BAI的抗炎活性，结果表明BAI明显降低了小鼠结肠中的髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)和一氧化氮(nitric oxide，NO)的水平，已受损的结肠组织中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎症细胞因子水平明显升高，并证明了BAI能有效缓解慢性UC。Yu等[9]采用流式细胞术评估BAI对UC患者CD4+CD29+细胞的影响，结果发现BAI可以通过促进CD4+CD29+细胞增殖和调节免疫途径来改善机体免疫平衡，并且能降低UC所导致的炎症反应。蒋寅等[10]在细胞实验中发现BAI能抑制TNF-α，IL-1，IL-6等炎症因子的分泌，减轻人结肠癌上皮细胞株HT-29细胞的炎症反应，抑制PI3K磷酸化水平，下调Akt的活化，从而发挥抗炎作用。从以上可知，BAI具有广泛的抗炎活性，可通过TLR、LPS等影响效应分子的表达和分泌，并影响TNF-α和IL等炎症因子的水平，干扰相关信号通路，从而达到改善炎症的作用。

2 抗菌

Wang等[11]在实验中发现Sortase B(SrtB)是金黄色葡萄球菌在感染过程中发挥重要作用的关键毒力因子，而BAI能有效抑制SrtB的活性。Pellissery等[12]发现BAI的抗菌作用具有特异性，对艰难梭菌等对人肠道的有害菌抑制作用较明显，且同时能降低毒素合成、孢子形成及生长。Wu等[13]研究发现BAI明显降低了鼠伤寒沙门氏菌攻击的小鼠体重，以及TNF-α、IL-6和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平和盲肠细菌负荷，降低了鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠盲肠的病变几率，表明BAI可通过调节细菌毒力和宿主反应来预防鼠伤寒沙门氏菌的感染。Zhang等[14]通过研究发现BAI能明显降低大鼠肺部感染模型中肺部病变的严重程度并能加速肺部细菌的清除，也能降低包括Ⅲ型分泌系统在内的铜绿假单胞菌的重要毒力因子，还能降低其对哺乳动物细胞的细胞毒性，减弱其在果蝇感染模型中的体内致病性。此外，也有研究者进行体外抗菌实验发现BAI对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等均有明显的抑制作用。从以上可知，BAI的抗菌效果优越，能明显抑制金黄色葡萄球菌、艰难梭菌等有害菌珠，减少感染相关的组织损伤，其主要作用机制包括干扰细菌细胞壁合成、影响核酸及细胞蛋白合成、损伤胞浆膜、干扰遗传密码复制等[15]。

3 镇痛

Huang等[16]的研究确定了BAI与α2-肾上腺素能受体(α2adrenergic receptor，α2-AR)的关系，证实了鞘内注射BAI能有效控制因脊神经结扎而诱导的神经性疼痛。Wang等[17]观察BAI对骨癌疼痛模型的治疗作用，发现BAI既能有效抑制骨转移组IL-1β、IL-6、TNF-α、血清前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等炎症因子的蛋白表达，又能抑制胎盘碱性磷酸酶、双特异性磷酸酶1、富含半胱氨酸蛋白61、胎盘碱性磷酸酶样蛋白2、分泌型磷蛋白1和TLR4的表达，从而发挥疼痛抑制作用。文学平等[18]发现BAI对急性痛风性关节炎患者的疼痛有明显的抑制作用，且能抑制炎症反应。赵红艳等[19]发现BAI有明显的解热镇痛功效，可通过抑制下丘脑中的PGE2和血浆环磷酸腺苷(cAMP)含量从而发挥解热作用。Li等[20]研究发现BAI在糖尿病神经性疼痛中的镇痛作用可能通过辣椒素受体1发生，实验数据表明，单剂量的BAI(40 μg/kg)对链脲佐菌素(STZ)诱导的DNP大鼠具有短暂的镇痛作用。有研究[21]发现BAI能降低NO和降钙素基因相关肽水平，重建偏头痛大鼠的NO/ET平衡，并对硝酸甘油诱导的大鼠偏头痛有明显的抑制作用。此外，黄芩血清及BAI能防止体内出现内生致热源，抑制患者体内细菌的DNA合成，进而发挥解热镇痛的功效[22]。从上述内容可以得知BAI主要通过抑制PGE2等炎症因子的蛋白表达水平、抑制细胞因子的分泌以及核因子的活性来发挥镇痛解热的作用。

4 调节肠道菌群

正常人肠道中的细菌主要是厌氧菌(如杆菌、梭菌等)和兼性厌氧菌(如沙门菌、链球菌等)。肠道菌群失调的过程涉及中间代谢产物代谢失衡，包括胆汁酸代谢和肠道屏障完整性等。肠道菌群失调会破坏肠道内生态，最终导致肠炎。Zhu等[23]应用BAI治疗UC大鼠模型后，对大鼠粪便中16S rRNA基因V4区的焦磷酸进行测序，结果显示大鼠的肠道微生物群发生了偏差，尤其是厚壁菌与拟杆菌的比率和含有内毒素的蛋白菌水平明显降低，表明BAI逆转了2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的肠道生态紊乱。Wang等[24]研究发现，针对鸡支原体引起的炎性损伤，BAI能起到非常好的保护作用，而鸡支原体感染会导致肠道菌群组成发生改变，但是BAI能对部分异常的肠道菌群发挥缓解作用。此外，有研究[25]发现BAI在维持血液生化指标、提高抗氧化能力以及抑制炎症细胞因子产生的同时，还能有效防止肠道细菌移位，从而改善肠道菌群紊乱。有研究[26]发现给予小鼠1.25 mg/mL BAI后，小鼠肠道中细菌种类数(物种丰度)远多于其他组，且结果显示该剂量BAI能促进肠道内乳杆菌的生长，改善小鼠肠道微生态，促进肠道形成更加稳定的细菌群落结构。从以上可知，BAI能显著提升肠道内共生细菌的丰度，改善肠道微生态，促进肠道某些细菌的生长，调节肠道菌落结构，从而使免疫生态逐渐恢复，最终发挥调节肠道菌群的作用。

5 调节免疫

Th17细胞和Treg细胞都属于辅助型T细胞(Th细胞)，它们主要的功能是维持机体免疫防御与免疫耐受平衡，其中Th17细胞主要通过分泌细胞因子(IL-6、IL-17、IL-21、IL-22等)促进炎症的发生，Treg细胞主要介导外周免疫耐受[27]。Zou等[28]通过病理学检查、实时聚合酶链反应、酶联免疫吸附测定、蛋白质印迹分析以及流式细胞术来评估BAI对结肠炎模型中Th17细胞和Treg细胞平衡的影响，结果表明，BAI明显降低了TNBS诱导的结肠炎严重程度，同时还诱导降低了TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ水平和MPO的活性，也明显下调了Th17的细胞数量和Th17相关细胞因子(IL-17和IL-6)的水平。刘转转等[29]观察BAI对人口腔角质细胞(HOKs)炎症反应中IκB激酶α(IκB kinase alpha，IKKα)介导的乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂(Maspin)的调控作用，结果发现BAI能降低炎性因子表达，下调IKKα，上调MASPIN。也有研究[30]证实了BAI既可以上调Th2细胞作用，释放大量IL-10，促进免疫耐受的建立；又可以抑制Th1细胞，降低子宫对胚胎的细胞免疫效应。从以上可知，BAI具有免疫抑制和免疫增强的双向调节作用，能调节某些免疫细胞释放的细胞因子，最终通过调节促炎因子与抑炎因子之间的平衡来维持机体正常的免疫功能，这也表明了BAI在免疫系统疾病的防治中具有巨大潜力。

6 小结

综上所述，BAI具有抗炎、抗菌、镇痛、调节肠道菌群等多种药理作用。已有研究指出BAI制成的不同制剂已经应用于脑血管疾病[31]、肿瘤[32]、眼疾[33]、肝病[34]中。且BAI是从黄芩中提取出来的黄酮类成分，从安全性和耐药性角度而言，其优于常规西药治疗。尽管BAI具有多靶点、多层次的药理活性，但由于BAI脂溶性、水溶性均较差的特性，目前，多数实验研究还停留在基础阶段，本品的临床利用程度仍然处于较低的水平。已有报道指出，在保证药理活性的基础上，对BAI进行结构改造可以改善其水溶性，或制备成固体分散剂、纳米制剂、脂质体制剂、磷脂复合物等多种剂型能够增加BAI的口服利用度[35]。因此，如何成熟地应用新技术去优化BAI提取工艺，解决BAI水溶性差的问题并提高口服利用度是未来研究亟待解决的问题。因此在下一阶段的工作中，需综合考虑BAI的药理特性，明确研究方向；同时不断探索BAI制剂方法，将其制备成更具靶向性的制剂，使其更好地服务临床。