普萘洛尔联合凝血酶对肝硬化上消化道出血患者疗效及凝血功能的影响*

孟庆志 张月华 苑春红 刘 博 康兆闯

肝硬化是一种常见的慢性肝病，主要特征为肝组织弥漫性纤维化、假小叶，根据发病原因可分为病毒性肝硬化、酒精性肝硬化等，发病后期会出现门静脉高压和肝功能障碍[1]。肝硬化上消化道出血是指肝硬化导致门静脉压力过高，使食管静脉曲张破裂，临床表现为呕吐咖啡色或鲜红色的血块、黑便[2]。肝硬化患者出现上消化道出血后，由于血液在肠道中积聚引起血氨等毒素升高，会引起肝性脑病、自发性腹膜炎，甚至死亡。内镜介入治疗是上消化道出血的一线救治措施，但受医疗设备和医疗水平的影响，使其没有被广泛应用；药物治疗是目前最常用的救治方法之一[3]。目前用于治疗肝硬化上消化道出血的药物很多，不同药物的止血效果不同。普萘洛尔能降低心脏收缩力，松弛血管平滑肌、降低心肌耗氧，从而降低心排血量，降低内脏回流门静脉血流量而降低静脉压力。凝血酶的主要成分是凝血酶原，可使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，使血液快速形成稳定的凝血块[4]。目前，普萘洛尔、凝血酶分别与奥曲肽联合用于治疗肝硬化上消化道出血的效果较好[2,4]，但普萘洛尔联合凝血酶对肝硬化上消化道出血的治疗效果尚不明确。基于此，本研究以例肝硬化上消化道出血患者为研究对象，探究普萘洛尔联合凝血酶的止血效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020-07-2021-05廊坊市人民医院收治的110例肝硬化上消化道出血患者，随机分为对照组和观察组。两组一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经所有研究对象或直系亲属知情签署知情同意书，且经本院伦理委员会审核、批准后实施(伦理批号：20200713)。

表1 两组各55例患者一般资料比较

纳入标准：(1)临床诊断结果符合《病毒性肝炎防治方案》中的标准[6]，经彩超、生化检查等确诊为肝硬化；(2)未接受过手术或内窥镜治疗；(3)经胃镜检查证实出血原因为食管胃底静脉曲张破裂。排除标准：(1)对本研究药物过敏者；(2)肝、肾功能衰竭者；(3)妊娠或哺乳期女性；(4)精神异常者；(5)心动过缓者。

1.2 方法

对照组患者给予常规治疗[6]，包括(1)一般处理：禁食、血氧饱和度和血压监测。患者取平卧位，使头偏向一侧，清除口腔中分泌物和鼻腔周围血迹，吸氧，保持患者呼吸通畅，建立静脉通道，做好输血准备。(2)补充血容量：遵从先晶体后胶体、先快后慢的原则，注意维持水电解质和酸碱平衡，失血量较大的患者输入血浆等扩容剂，必要时输血。(3)注射生长抑素(国药准字H20064372，生产批号：20200305，生产厂家：深圳翰宇药业股份有限公司)：0.25mg/h静脉滴注，止血后继续用药48-72h，防止再次出血。(4)抗生素治疗：口服诺氟沙星(国药准字H23023318，生产批号：20200629，生产厂家：哈药集团制药总厂)，每次300mg，一天2次，持续治疗3天，预防再出血及感染。

观察组患者在常规治疗的基础上给予普萘洛尔联合凝血酶治疗。(1)普萘洛尔(国药准字H14021716，生产批号：20200811，生产厂家：山西省太原晋阳制药厂，10mg×100片)，每次5mg，每天3次，持续治疗3天。(2)凝血酶(国药准字H62020506，生产批号：20200622，生产厂家：兰州生物制品研究所有限责任公司)，2 000U的凝血酶溶于10ml生理盐水中，每6h一次口服，根据出血程度增减浓度和次数，持续治疗3天。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效：显效：用药后24h内无活动性出血，呕血、黑便等临床症状消失；有效：用药24-72h内呕血、黑便停止，心率、脉搏等生命体征稳定；无效：用药72h后患者呕血、黑便等临床症状未消失，生命体征不稳定。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.2 临床指标：观察并记录两组患者出血停止时间、出血量和住院时间，出血停止时间以达到止血标准为判断依据：(1)呕血停止，黑便频率减少或消失；(2)血压在90/60mmHg以上；(3)脉搏60-100次/min；(4)血红蛋白、红细胞压积无降低。

1.3.3 凝血功能：分别于治疗前及治疗2周后采集患者晨起静脉血3ml，抗凝、离心后，用全自动凝血分析仪(型号：RVC030，深圳华侠健康医疗科技有限公司)检测患者血浆凝血酶原时间和纤维蛋白原水平。

1.3.4 不良反应发生率：观察并记录两组患者在治疗期间是否出现发热、腹痛、心跳过缓等不良反应。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者临床总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较(n，%)

2.2 两组患者临床指标比较

观察组出血停止时间和住院时间均显著低于对照组，出血量显著少于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者临床指标比较

2.3 两组患者治疗前及治疗2周后凝血功能比较

治疗前，两组患者血浆凝血酶原时间和纤维蛋白原水平组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周后，两组患者血浆凝血酶原时间均降低，观察组低于对照组；纤维蛋白原水平均升高，观察组高于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表4。

2.4 两组患者不良反应发生率比较

两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表4 两组患者治疗前及治疗2周后凝血功能比较

表5 两组患者不良反应发生率比较(n，%)

3 讨 论

上消化道出血是指食管、胃管、十二指肠以及胰腺、胆道的出血。当肝硬化时，门静脉血液流经肝脏的通道受阻，无法顺利回流到下腔静脉，食管、胃底静脉等多道门静脉与腔静脉的侧支循环开放，大量门静脉瘀血涌入，使静脉扭曲怒张，且静脉血管壁较薄，易破裂导致大出血，如不及时抢救，将会危及患者生命[7，8]。降低门静脉压力是治疗肝硬化上消化道出血的关键[9]。生长抑素是一种人工合成的环状十四氨基酸肽，可以抑制胃泌素、胃酸和胃蛋白酶的分泌，减少内脏器官血流量，降低门静脉压力，从而治疗上消化道出血[10]。普萘洛尔能阻断心肌β受体，具有降低门静脉压及窦内压的作用，对减少上消化道血流量有积极意义[11]。凝血酶具有促凝级联反应作用，在凝血过程的第三阶段发挥直接作用，可尽快地使血液凝固，从而发挥止血作用。

本研究中观察组患者在常规治疗的基础上给予普萘洛尔联合凝血酶干预，其临床总有效率大于对照组(P<0.05)，与黄小娟等[12]研究结果一致，提示普萘洛尔联合凝血酶能显著提高肝硬化上消化道出血临床疗效。观察组患者的出血停止时间住院时间均显著短于对照组，出血量显著少于对照组(P<0.05)，提示对肝硬化上消化道出血患者给予普萘洛尔联合凝血酶干预，能在短时间内止血，减少出血量，缩短住院时间，减轻经济负担。凝血过程需要多种因子的参与，包括血小板、凝血因子等，可大致分为三个基本步骤：凝血酶原激活物的形成，凝血酶的形成，纤维蛋白的形成[13]。凝血酶口服后经体循环作用于上消化道出血部位，省略了凝血酶原激活物和凝血酶的形成2个步骤，能在短时间内形成纤维蛋白，从而缩短出血时间[14]。肝硬化上消化道出血患者由于失血，血容量不足，机体自身调节机制会出现代偿性心跳加快。普萘洛尔主要用于阻断心脏β受体，减少肾素分泌，从而使肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能降低，舒张动脉和静脉血管，改善心肌代谢情况[15]。凝血酶负责快速止血，普萘洛尔稳定患者生命体征，二者联合，从而提高肝硬化上消化道出血的临床疗效。治疗2周后，两组患者血浆凝血酶原时间均降低，观察组低于对照组；两组患者纤维蛋白原水平均升高，观察组高于对照组(P<0.05)。血浆凝血酶原时间是指在血浆中加入过量组织因子后，凝血酶原转化为凝血酶，导致血液凝固的时间，正常时间为11-13s，一些凝血因子和纤维蛋白原的缺乏可导致血浆凝血酶原时间升高[16]。纤维蛋白原是一种由肝脏合成的凝血因子，能促进血小板聚集，增加血液粘滞性和外周阻力，在凝血过程中发挥重要作用[17]。肝硬化患者肝细胞受到严重损伤，使机体中凝血酶原以及纤维蛋白原等物质的合成受到严重影响，患者血浆凝血酶原时间明显延长，纤维蛋白原水平降低[18]。普萘洛尔通过降低心率，减少肝细胞损伤，从而缩短血浆凝血酶原时间、提高纤维蛋白原水平。观察组和对照组患者不良反应发生率分别为9.09%、7.27%，差异无统计学意义(P>0.05)，提示普萘洛尔联合凝血酶作用于肝硬化上消化道出血患者，并不会增加不良反应发生率。普萘洛尔首关消除率高，仅30%进入血液循环，患者对于此药物有良好的耐受性，安全性高[19]。

综上所述，普萘洛尔联合凝血酶能提高肝硬化上消化道出血患者临床疗效，缩短出血时间和出血量，改善凝血功能，安全有效，值得临床推广应用。

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本文第一作者简介：

孟庆志(1982-)，男，汉族，硕士研究生，主治医师，研究方向：胃肠疾病