超敏CRP和单核细胞/淋巴细胞比值在妊娠糖尿病孕晚期发生不良妊娠结局中的价值研究

李 革 余怡如 陈 放 熊文俊 陈俊昆

中国糖尿病发病率较高，且有发病年轻化的态势[1]。随着物质生活水平的提高以及三胎政策的开放，妊娠糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus, GDM)的发病率也越来越高，GDM也逐渐成为产科常见代谢紊乱性疾病。GDM是指妊娠期间首次发生并发现的不同程度的糖代谢异常，不包括妊娠前已经存在但被漏诊的孕前糖尿病患者[2,3]。GDM作为妊娠期不良并发症之一，若管理不当，将危害产妇和胎儿，产生严重并发症或者不良结局[4]。不良妊娠结局常有隐匿性进展、危害大等特点，因此提前发现有不良妊娠结局的迹象对改善GDM产妇和胎儿的预后有重要意义。

既往研究揭示了慢性炎症在GDM发病机制中的作用[5,6]， 单核细胞/淋巴细胞比值(Monocyte/Lymphocyte Ratio，MLR)是常用的判断机体炎症状态的检测指标，MLR 比例越高，表示机体的免疫失衡炎症反应越严重，免疫抑制越强[7]。超敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP)水平的常作为血常规的辅助检查项目，用于机体炎症判断。尚未有研究探讨MLR和hs-CRP与GDM妇女不良妊娠结局的研究。因而，本研究主要通过检测未发生不良妊娠结局的GDM患者和发生不良妊娠结局的GDM患者外周血MLR和血清hs-CRP的水平，探讨在不良妊娠结局中的预示意义。

1 对象与方法

1.1 一般资料

纳入华中科技大学同济医学院附属同济医院2019-06-2022-02产科待产的GDM患者147例。GDM的诊断标准[8]：采用2010年国际妊娠合并糖尿病研究组织(International Association of Diabetic Pregnancy Study Group, IADPSG)推荐的标准，妊娠期采用75g葡萄糖负荷实行OGTT，空腹血糖>5.1mmol/L、服糖后1h血糖>10.0mmol/L、服糖后2h血糖>8.1mmol/L，任何一项血糖值达到或者超过上述界值即被确诊为GDM。根据是否合并有不良妊娠结局(急症剖宫产、胎膜早破、子痫前期、妊娠合并甲亢、妊娠合并甲减、宫缩乏力、早产、巨大儿、胎儿窘迫、新生儿生长发育受限、新生儿高胆红素血症等[9])分为两组，其中A组为合并不良妊娠结局组(69例)，B组为不合并不良妊娠结局组(78例)，选择同期无GDM的孕妇92例作为正常对照组。其中，A组，年龄[32.00(29.00-32.00)]岁，孕周[38.00(37.00-39.00)]周；B组，年龄[31.00(30.00-33.00)]岁，孕周[38.00(37.00-39.00)]周；对照组，年龄[31.00(28.00-33.00)]岁，孕周[38.00(36.00-39.00)]周。三组间年龄(z=2.417，P=0.299)、孕周(z=5.435，P=0.066)差异无统计学意义。

纳入标准[10]：单胎妊娠、血糖水平符合GDM的诊断标准；排除标准：外伤、严重感染、GDM史、糖尿病家族史、肝肾功能衰竭、不良药物服用史、既往有产前不良妊娠结局史、心脑血管疾病等。

1.2 检测方法

抽取孕妇待产前肘静脉血2ml于含EDTA-K2的抗凝管中，混匀后采用Sysemx XN-90全自动血细胞分析仪及配套试剂检测外周血白细胞计数(WBC)、中性粒细胞数(NEU)、淋巴细胞数(LYM)和单核细胞数(MONO)。抽取患者禁肘静脉血3ml于分离胶采血管中3 000r/min离心10min后分离血清，采用全自动生化分析仪ADVIA2400检测血清hs-CRP水平。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 三组孕妇各指标水平比较

三组间LYM、MLR、hs-CRP水平差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与对照组相比，A组和B组孕妇外周血MLR和血清hs-CRP水平升高，B组LYM减少，与A组比较，B组MLR和hs-CRP水平升高，LYM水平降低，差异均具有统计学意义(t/H值均>2.369，P<0.05或P<0.01)。三组间WBC、NEU、MONO水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组孕妇血液学指标水平

2.2 Logistic回归分析

采用单因素和多因素Logistic回归分析GDM不良妊娠结局发生的危险因素，结果均显示MLR和hs-CRP与GDM不良妊娠结局的发生有关(P<0.01)。见表2。

表2 单因素和多因素logistic分析

2.3 hs-CRP和MLR对GDM孕妇发生不良妊娠结局的预测价值

利用ROC曲线评价hs-CRP和MLR单检及二者联合检测对GDM孕妇发生不良妊娠结局的预测价值。结果显示hs-CRP和MLR二者联合检测对GDM孕妇发生不良妊娠结局的预测价值最高。见图1和表3。

3 讨 论

GDM是发生在孕期女性群体的一种特殊类型的糖尿病，其发病机制尚不明确，可能与胰岛素抵抗(IR)、遗传易感性、胰岛素信号系统障碍、胰岛B细胞分泌功能降低、慢性炎症、妊娠妇女体内各种胎盘激素(雌二醇、皮质醇、泌乳素、孕酮等)和各种脂肪细胞因子(TNF-α、瘦素、脂联素等)等多种因素有关，其中IR和胰岛B细胞分泌功能下降是GDM发病的重要环节[4,10,11]。GDM产妇的后代发生并发症的风险显著增加，包括巨大儿、早产、肩难产、产伤、新生儿高血糖和新生儿呼吸窘迫。与正常人群相比，GDM产妇后代胰岛素敏感性降低，患糖尿病前期/糖尿病、代谢综合征和较高体重指数的风险增加。GDM妇女发生多种严重围产期并发症的风险增加，包括妊娠高血压、先兆子痫、羊水过多、剖腹产和肩难产[12-14]。

图1 hs-CRP和MLR预测GDM孕妇发生不良妊娠结局的ROC曲线分析

表3 hs-CRP和MLR预测GDM孕妇发生不良妊娠结局的价值

慢性炎症被认为是糖尿病发病的机制之一，有学者提出假说认为GDM是由炎症反应介导的免疫性疾病，炎症在GDM的发生中起着媒介作用[6,15]。CRP是一种急性时相反应蛋白，是由Tillett和Fransic于1930年在急性感染患者血清中发现的一种能够与肺炎双球菌细胞壁上的C多糖发生沉淀反应的蛋白质，在感染、心脑血管性疾病、代谢综合征、糖尿病等多种疾病中用于临床指导[16-18]。hs-CRP作为临床工作常用的炎症反应指标，与炎性因子TNF-α的分泌密切相关，而TNF-α水平增高又被证实是GDM发病的重要危险因素，这也间接说明了hs-CRP与GDM的发病有关。此外，hs-CRP水平增高也是GDM患者胰岛β细胞功能加速恶化的可能因素[19]。炎性细胞主要为WBC，有研究表明外周血WBC的增加会通过结构识别受体激活炎症反应信号通路，从而引起胰岛素抵抗[6]。MLR是指单核细胞与淋巴细胞比值，反映了机体先天性免疫和获得性免疫的状态，MLR升高表明机体炎症水平增高。

本研究纳入GDM孕妇孕前均无不良妊娠结局史，测定结果显示与对照组比较，A组和B组孕妇血清hs-CRP水平和MLR升高，可能是GDM孕妇存在前炎症状态，MLR和hs-CRP可反映机体的炎症反应程度，促炎状态诱导胎盘促炎巨噬细胞浸润增加，使炎性因子IL-6、TNF-α和IL-1表达水平增高[20,21]，母体与胎儿的促炎环境可能是造成GDM妇女出现的不良妊娠结局的原因，由此推测MLR和hs-CRP增高可能是GDM发生不良妊娠结局的预测指标。

综上所述，血清hs-CRP水平和MLR与妊娠晚期GDM孕妇发生不良妊娠结局有关，hs-CRP和MLR升高可用于预测GDM孕妇不良妊娠结局风险。

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本文第一作者简介：

李 革(1967-)，男，汉族，主管技师，研究方向：病毒感染及免疫