甲巯咪唑致关节炎综合征一例*

刘 清，石绮屏

暨南大学附属第一医院内分泌科，广东 广州 510630

1 病例资料

患者，男性，30岁，因“双侧大腿肌肉酸痛3 d余，加重1 d”入住汕头市中心医院。入院查体：体温（T）：36.6℃，脉搏（P）：88次/min。神清，双侧甲状腺大小正常，质软，无压痛及震颤，未触及结节，未闻及血管杂音。心率88次/份，律齐，未闻及杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；腹部平坦，软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触。双下肢肌力5级，肌张力正常，病理征阴性，双下肢无水肿。辅助检查：血钾2.01（3.5～5.5）mmol/L，甲状腺功能：FT3:16.64（3.8～6.0）pmol/L，FT4:35.61（7.9～14.4） pmol/L，HS-TSH：0.026（0.34～5.6） uIU/ml。抗核抗体谱：阴性；抗SSA/RO-52：阳性，血沉（ESR）未见异常。甲状腺彩超提示甲状腺双侧叶内低回声结节（结节性甲状腺肿可能，TI-RADS3类）。

入院诊断考虑：甲状腺功能亢进症，低钾周期性麻痹，予甲巯咪唑（MMI） 10 mg bid、盐酸普萘洛尔片（心得安）10 mg tid治疗。服药1月后患者出现多关节疼痛，至当地医院（同上）复查：血常规大致正常，ESR:24 mm/h（参考值同前）；抗核抗体阳性，主要核型：颗粒型，滴度1:320，考虑ATD关节炎综合征，予停用MMI，关节疼痛症状稍有缓解。后患者为求进一步诊治，至暨南大学附属第一医院住院治疗。追问病史，患者诉服用MMI 1月后开始出现多关节疼痛，呈游走性，始为右手掌指关节，后逐渐累及左手掌指关节、双侧肩关节、右踝关节，不伴发热、皮疹、口腔溃疡及光过敏等症状。既往史、个人史、婚育史无特殊，其舅舅有类风湿关节炎病史，姑妈有系统性红斑狼疮病史。入院检查：T 36.5℃，P 108次/分，眼球无突出，眼征均阴性，双侧甲状腺大小正常，质软，无压痛及震颤，未触及结节，未闻及血管杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率108次/min，律齐，未闻及杂音；腹部平坦，软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触。双下肢肌力、肌张力正常，病理征阴性，双下肢无水肿。双手震颤，双手掌指关节、双侧肩关节、右踝关节红肿，局部皮温升高，压痛明显，无关节畸形，双下肢无水肿。辅助检查：血尿常规、肝肾功能均未见明显异常。ESR:33（0～20）mm/h，血钾3.83（3.5～5.5）mmol/L，甲状腺功能为FT3:6.86（3.09～7.42） pmol/L，FT4:25.42（7.64～16.03）Pmol/L，TSH:0（0.38～5.33）mIU/L，抗核抗体阳性，滴度：＜1∶320，抗ds-DNA阴性，循环免疫复合物浊度：12，免疫球蛋白+补体7项阴性，ANCA阴性，抗心磷脂阳性。入院诊断:（1）甲状腺功能亢进症。（2）关节痛查因：①ATD关节炎综合征待排，②系统性红斑狼疮待排。

结合患者病史及临床资料，首先考虑ATD关节炎综合征可能性大，但患者抗核抗体阳性，且有类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的家族史，结合风湿科的会诊意见诊断不能完全排除系统性红斑狼疮。由于MMI和PTU两药的交叉反应发生率为50%，而ATD关节炎综合征属于ATD较为严重且罕见的并发症之一，一旦发生，多数建议停药，改行131I治疗或手术治疗，但患者及家属坚决拒绝131I及手术治疗，要求使用ATD治疗。考虑患者抗核抗体及抗心磷脂抗体阳性，但并未累及器官损害，在充分交代病情及更改口服药物治疗可能再次出现严重游走性关节炎的前提下，予醋酸泼尼松片28 mg 1次/d及PTU 50 mg 2次/d治疗。服药1月后至当地医院（同上）复查：血沉2（0～15）mm/h，抗核抗体阴性，甲状腺功能（参考值同前），FT3:4.21 pmol/L，FT4:8.62 pmol/L，HS-TSH：0.025 uIU/ml，遂逐渐减少激素用量，醋酸泼尼松片每3周减4mg。期间，患者未再发生关节疼痛。

2 随访

随访2个月，患者左侧胸部感染带状疱疹病毒，予抗病毒治疗后好转（具体不详）。随访3个月，患者自觉全身浮肿，傍晚时分明显，再次来院治疗。入院查体：体温：36.5℃，脉搏：85次/min。满月脸，水牛背，左侧第9～10肋神经支配区可见大片色素沉着。心率85次/min，律齐，未闻及杂音；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；腹部平坦，腹肌柔软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢肌力及肌张力正常，双下肢无水肿，病理征阴性。辅助检查（参考值同前），ESR：5 mm/h；甲状腺功能FT3：4.81 pmol/L，FT4：9.33 pmol/L，TSH：1.185 mIU/L；抗核抗体阴性。患者使用醋酸泼尼松片后出现满月脸、水牛背表现，考虑药源性库欣综合征，调整为PTU 50 mg qd、25 mg 5pm治疗，醋酸片每周减4 mg，减至8 mg qd维持再复查。

3 讨论

甲状腺功能亢进症也称为甲状腺毒症，是指甲状腺病态的合成与分泌过量甲状腺激素，或甲状腺外的某些原因导致血循环中过高的甲状腺素浓度作用于全身组织而已引起一系列高代谢症候群。目前，针对甲亢的治疗主要有3种方式：（1）抗甲状腺药物；（2）131I治疗；（3）甲状腺手术治疗。ATD的副作用有皮疹、粒细胞减少症、中毒性肝病、血管炎和ATD关节炎综合征，且ATD关节炎综合征比较少见［1-2］。有文献指出［3-6］，MMI的副作用明显低于PTU，且MMI的副作用与剂量相关，PTU的副作用则与剂量无明显相关。皮肤和瘙痒的发生率为10%。出现关节疼痛者应当立即停药，否则会发展成为“ATD关节炎综合征”，即严重的一过性游走性多关节炎［2］。粒细胞缺乏症（外周血中性粒细胞绝对值数＜0.5×109/L）是ATD严重的并发症，服用MMI和PTU概率相等，在0.3%～0.6%左右［2-3］。中毒性肝病的发生率为0.1%～0.2%，多在用药3周后发生。血管炎的副作用罕见［2］。

根据相关文献资料［7-9］，可以将ATD关节炎综合征总结为，患者诊断为甲状腺功能亢进症，既往无关节炎、关节痛等病史，在服用ATD治疗过程中出现阵发性、游走性多关节疼痛，一般发生在治疗开始后的2～3个月内，关节可能红肿和肌张力增高，停药后症状可缓解，不遗留关节肿胀和畸形。本例患者在服用MMI 1个月后出现游走性关节疼痛CRP增高，抗核抗体阳性、ANCA阴性，尿酸水平大致正常，无肝、肾、血液系统损害，根据症状需要考虑以下疾病。ANCA相关性血管炎，其临床诊断为：（1）非特异症状。发热、乏力及体重下降。（2）关节痛、肌肉痛。（3）皮肤损害。皮疹、皮肤溃疡。（4）五官损害。口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。（5）单神经炎。在使用抗甲状腺药物后新出现以上5条中的任意3条，或仅累及肺脏表现为咯血、呼吸衰竭，或仅累及肾脏表现为血尿、蛋白尿及肾功能受损，即诊断患者出现ANCA相关小血管炎。本例患者既往无关节痛病史，在服甲巯咪唑抗甲亢治疗后出现多关节游走性疼痛，pANCA、cANACA阴性，无皮肤、肝、肾血液系统损害，ANCA相关性血管炎证据不足。风湿热：是一种咽喉部A组乙型溶血性链球菌感染后的全身结缔组织炎症，典型的临床表现关节游走性疼痛，心脏炎、环形红斑、皮下结节等。

该例患者仅有关节游走性疼痛，无心脏、皮肤等表现，ASO阴性，故风湿热依据不足。类风湿关节炎：是以侵蚀性、对称性、进行性多关节炎为特征，可导致关节畸形和功能丧失。该患者发病时间短，关节受累不呈对称性，且类风湿各项实验室检查均阴性，故诊断类风湿关节炎依据不足。痛风是尿酸结晶沉积于关节、肾脏、皮下等部位，引发的急、慢性炎症和组织损伤，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄所致的高尿酸血症直接相关。该例患者既往无关节肿痛病史，尿酸无升高，故痛风依据不足。该例患者服用抗甲亢药物后出现多关节游走性疼痛，符合以上标准诊断为ATD关节炎综合征。但患者有系统性红斑狼疮家族史，发病早期抗核抗体，抗心磷脂抗体阳性，故不能完全排除系统性红斑狼疮。对患者进行追踪随访3个月，在激素逐渐减量过程中，多次复查抗核抗体及抗心磷脂抗体阴性，因此考虑发病早期为药物性狼疮可能性大。故本例患者诊断ATD关节炎综合征合并药物性狼疮。

目前，ATD引起关节炎综合征的机制尚不明确，研究人员认为ATD药物中的嘧啶结构破坏了DNA结构，硫醇组织作为半抗原，诱导自身抗体的产生，破坏了异常的免疫功能，为自身免疫反应，但也许存在着某些遗传易感性［4，10-13］。也有研究认为：金属铜会影响细胞谷胱甘肽代谢，并与ATD结合，在结合的过程中诱发白介素的释放，从而导致炎症［14］。

关于ATD关节炎综合征的治疗，一旦发生，应立即停用ATD，同时可予非甾体抗炎药物治疗，通常需要1～3周，才能使症状消退，如效果不佳，可考虑使用激素治疗。对于甲亢的后续治疗，建议选择131I治疗或手术，如果患者未能接受131I或手术治疗，在严密观察病情的情况下可尝试更另外一种ATD，但应注意：两种药物之间存在高达50%的交叉反应［12，15-17］。

综上，ATD关节炎综合征在甲亢治疗过程中是较少出现的副作用，本例患者在服用MMI 1月后出现。特殊之处在于：患者及家属拒绝行131I及手术治疗，在尊重患者意愿的情况下，换用PTU治疗，治疗后未再出现关节疼痛现象及其他不良反应。这提示：对服用MMI后出现ATD关节炎综合征的患者，如拒绝行131I治疗或手术治疗，在充分知情及签署知情同意书的前提下，可尝试更换另一种ATD小剂量治疗，并密切观察病情。