中药复方联合化疗治疗IV期三阴性乳腺癌疗效和安全性的系统评价和Meta分析

毛 丹 李 玲 胡 洋 雷 军 冯 磊

1. 中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410007；2.湖南中医药大学中医学院，湖南 长沙 410011；3. 湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(international agency for research on cancer， IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，全球乳腺癌新发病例高达226万，成为全球第一大癌[1]。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一种具有特殊病理特征的乳腺癌亚型，占乳腺癌病例的15%～20%[2]。因其侵袭性高、预后差和死亡率高，TNBC已成为近年来乳腺癌研究的焦点。基于雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor， PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均为阴性的特征，TNBC患者无法从内分泌治疗和抗HER-2的靶向治疗中获益[3]。对于IV期TNBC患者，化疗仍然是其目前主要的治疗方法[4]。但化疗仍不可避免的引起一系列毒副作用，导致患者耐受性变差，还可能出现化疗药物的多药耐药(multidrug resistance，MDR)，因而严重影响预后。因此，寻找有效的干预措施提高化疗的疗效、缓解化疗所致毒副作用显得尤为重要。

中医药作为一种有效的化疗辅助疗法，在提高临床疗效、缓解化疗不良反应、改善免疫功能、减少肿瘤复发和转移、提高患者生活质量和延长生存期等方面的优势引起了越来越多的关注[5]。尤其是在提倡多学科联合治疗恶性肿瘤的新形势下，将中药复方联合化疗应用于IV期TNBC临床治疗的研究越来越多[6]。目前，已有5篇荟萃分析评估了中医药作为TNBC辅助治疗的潜在有效性。其中，有研究分析中医药与包括手术、化疗和放疗在内的西医疗法联合治疗的疗效[7]；另外2篇文献分析了从2000年到2016年的相关文献，仅发现6篇符合纳入条件的文献，并且将中医药对于化疗疗效、骨髓抑制和生活质量的影响作为主要研究结果[8-9]；还有1篇文献分析了疏肝理气中药治疗三阴性乳腺癌的疗效[10]；1篇主要研究结果为中医药治疗三阴性乳腺癌患者的术后复发转移率，且为会议论文，无法获得全文及详细数据[11]，但并无系统评价中药复方联合化疗治疗IV期TNBC的Meta分析。为了客观评价中药复方联合化疗治疗IV期TNBC患者的疗效和安全性，本研究通过对随机对照试验(RCT)的汇总分析，旨在为临床提供更为全面的、系统的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 数据库与文献检索策略 英文检索数据库包括The Cochrane Library、PubMed、EMBASE；中文检索数据库包括中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库(VIP)。英文检索词包括(Chinese herbal medicine OR herbal medicine OR traditional herbal medicine OR Traditional Chinese Medicine)AND triple-negative breast cancer AND chemotherapy；中文检索词包括(中药OR中药复方OR中药汤剂 OR 中医药) AND (三阴性乳腺癌 OR 三阴乳腺癌) AND 化疗。所有数据库的检索时间为自建库至2021年10月。

1.2 文献纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：细胞学或组织病理学诊断为TNBC，TNM分期为IV期并接受化疗的患者[12];②干预措施：治疗组为中药复方联合化疗，对照组为单纯化疗;③研究类型：临床随机对照试验;④结局指标：临床疗效、KPS评分、化疗不良反应中的一种或多种。

1.2.2 排除标准 ①文献研究不符合上述纳入标准；②治疗组和对照组均使用中药；③治疗组采用了针灸、穴位帖敷等其他中医治疗方法；④无全文文章或因具体数据不全无法进行数据提取的文献；⑤重复文献；⑥综述、个案报道、临床经验、动物实验、细胞实验等。

1.3 数据提取与质量评估

1.3.1 数据提取 由两位作者分别从原始文献中独立提取以下数据：①基线数据(文章标题、期刊标题、第一作者姓氏和发表年份)；②受试者(样本量、分组、性别、年龄、干预方试、治疗过程、结局、不良反应等)；③中药复方干预(中药复方、类型、服用方法、治疗剂量和治疗时间)；④化疗干预(化疗方案、化疗周期数)；⑤治疗结局(临床疗效、KPS评分、不良反应、免疫功能等)。

1.3.2 质量评估 根据《Cochrane评价者干预措施系统评价手册》[13]中的指南，使用偏倚风险工具评估纳入研究的方法学质量。评估随机对照试验方法学质量的偏倚风险主要包括六项：①选择偏倚(随机序列生成和分配隐藏)；②实施偏倚(对研究者和受试者失盲)；③测量偏倚(研究结局盲法评价)；④随访偏差(结局数据的完整性)；⑤报告偏倚(选择性报告研究结果)；⑥其他偏倚。这些项目中的每一项都被归类为低、高或不清楚。当所有项目都满足“低风险”标准时，就做出了低风险的判断，而当至少满足其中一个项目时就被判评定为“高风险”，而“不清楚”意味着没有足够的信息来做出判断。两名研究者评估了所有审判，任何分歧都通过协商一致或由第三位作者仲裁解决。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.4统计软件进行统计分析。计量资料采用均数差(mean difference，MD)为效应量、计数资料采用风险比(risk ratio，RR)为效应量，均以95%置信区间(95%CI)表示。通过森林图检测异质性，同时I2值来衡量。当P>0.10或I2≤50%时，认为无异质性，采用固定效应模型；当P≤0.10或I2>50%时，则继续查看异质性的来源，排除明显的临床异质性后，采用随机效应模型进行分析并进行亚组分析或敏感性分析。如以上均不能减小各研究间的异质性导致不能进行Meta分析时，则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 通过电子数据库共检索到相关文献298篇。通过EndNote排除重复文献86篇，通过标题和摘要检查排除后得到164篇潜在相关研究。进一步对标题和摘要进行仔细审查初筛后排除92篇文献，包括综述(n=28)、个案报道(n=2)、临床经验(n=12)、动物实验研究(n=41)和会议摘要(n=9)。对剩余的72篇文献进行全文阅读复筛后，又排除50篇文章，包括非随机对照试验(n=15)、样本量太小(n=3)、患有其他癌症(n=3)、接受其他治疗方法(n=21)和结局指标不符(n=8)。最终只有22项研究符合所有纳入标准，如图1所示。

2.2 纳入研究基本特点 最终纳入的22篇研究[14-35]均为中文文献，发表时间为2010年至2021年。纳入研究的1739名TNBC患者均为女性。所有合格研究的样本量、TNM分期、治疗方法、治疗持续时间、结果测量见表1。资料及数据提取包括研究者姓名及论文发表年份、样本量(治疗组/对照组)、治疗周期、TNM分期、干预措施和结局指标。结局指标包括临床疗效、KPS评分、化疗不良反应等。22篇纳入文献中，20篇文献[14, 16-27, 29-35]中的试验为随机对照试验，但均未使用盲法。所有研究均报告了预期结果，故评为“低风险”。另外，在分配隐藏、发表偏倚、其他偏倚等方面，除了1篇文献[14]报道了在治疗过程中的3例脱落和排除病例，其余文献均未提及，评为“不清楚”，如图2、图3所示。

图1 文献筛选流程及结果图

表1 纳入研究基本特点

表1(续)

图2 纳入文献各种偏倚所占比例图

图3 纳入文献质量评价及风险评估图

2.3 疗效评价 共有20篇文献[14-18, 20-22, 24-35]报道了临床疗效评价，统计结果显示，治疗组(中药复方联合化疗组)的完全缓解率(CR)或部分缓解率(PR)显著高于对照组(单纯化疗组)(RR=2.03，95%CI=1.65～2.50，P<0.00001)。各项研究的异质性较低(χ2=14.08，P=0.78，I2=0%)如图4所示，排除任何一项研究均不影响评估效果。漏斗图中各点位置根据20项纳入研究的个体OR值及样本量计算所得，图中各点呈倒漏斗形均匀分布于垂直线两侧，说明纳入文献无明显发表偏倚如图5所示。

2.4 KPS评分 纳入研究报道了两种类型的KPS评分：治疗前、后KPS评分的改善率(%)和KPS评分的平均值加减SD。四项研究[17-18,22,24]分析了KPS的改善情况，结果表明，中药复方联合化疗能显著改善患者的KPS评分(RR=1.41，95%CI=1.22～1.62，P<0.00001)。各研究之间无显著异质性(χ2=4.18，P=0.24，I2=28%)，如图6所示。

四项研究[14, 20, 26, 35]报道了治疗前、后患者的KPS评分变化。结果表明，治疗前两组的KPS评分没有显著差异(RR=-0.04，95%CI=1.18～1.25，P=0.95),异质性检验显示：χ2=2.71，P=0.44，I2=0%，如图7所示。治疗后的KPS评分两组之间存在显著差异(RR=5.78，95%CI=2.32～9.25，P<0.00001)，异质性检验显示χ2=20.85，P=0.0001，I2=86%，如图8所示。

2.5 化疗不良反应

2.5.1 骨髓抑制 7篇文献[15-16,18,23,28-29,34]报道了中药复方辅助治疗TNBC患者的I-IV度骨髓抑制情况。结果提示，与对照组比较，治疗组的I-IV度骨髓抑制反应明显减轻(RR=0.40，95%CI=0.27～0.58，P<0.00001)，异质性检验显示：χ2=21.03，P=0.002，I2=71%，如图9所示。7篇文献[14,24-25,27,31-33]报道了III-IV度骨髓抑制情况，结果显示，中药复方能明显降低TNBC化疗患者III-IV度骨髓抑制的发生(RR=0.61，95%CI=0.41～0.91，P=0.01)，各研究之间无明显异质性(χ2=2.90，P=0.082，I2=0%)，如图10所示。

2.5.2 血小板减少 6篇文献[18, 20-21, 23, 31, 34]报道了两种治疗方法血小板减少情况的对比，结果显示，两组之间差异有统计学意义(RR=0.36，95%CI=0.21～0.61，P=0.0001)。各研究之间异质性较低(χ2=2.84，P=0.73，I2=0%)。如图11所示。

图4 疗效评价森林图

图5 疗效评价漏斗图

图6 KPS评分森林图

图7 治疗前KPS评分图

图8 治疗后KPS评分图

图9 I-IV度骨髓抑制情况图

图10 III-IV度骨髓抑制情况图

图11 血小板减少情况图

2.5.3 血红蛋白减少 2篇文献[18, 31]报道了中药复方辅助治疗TNBC患者的血红蛋白减少情况，结果显示，两组之间有明显差异(RR=0.32，95%CI=0.14～0.74，P=0.008)。各研究之间没有异质性(χ2=0.17，P=0.68，I2=0%)，如图12所示。

图12 血红蛋白减少情况图

2.5.4 恶心呕吐 9篇文献[15-16,20-21,23,28,29,31,34]报道了两组患者恶心呕吐的改善情况，与对照组比较，接受中药复方治疗的患者恶心呕吐情况明显减轻(RR=0.40，95%CI=0.28～0.57，P<0.00001)。异质性检验显示：χ2=3.50，P=0.90，I2=0%，如图13所示。

图13 恶心呕吐改善情况图

2.5.5 肝功能损害 3篇文献[28-29,31]报道了两组患者的肝功能损害情况，治疗组的肝功能损害明显减轻(RR=0.36，95%CI=0.14～0.92，P=0.03)。各研究之间没有异质性(χ2=0.21，P=0.90，I2=0%)，如图14所示。

2.5.6 中药使用频率 所有纳入文献中均采用了中药复方，且详细记载了药物、剂量、使用方法等，统计结果显示，22篇文献中，使用频率最高的中药依次为白术、茯苓、黄芪、当归、柴胡、白芍，如图15所示。

图14 肝功能损害情况图

图15 中药使用频率图

3 讨论

TNBC 的恶性程度与复发风险远高于其他类型乳腺癌，且易于出现其他脏器转移，因此全身化疗仍然是治疗三阴乳腺癌的主要手段。目前，紫杉类和蒽环类药物仍是TNBC辅助化疗和新辅助化疗方案的基石类药物[36]。但化疗所带来的毒副作用如恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性等仍不可避免，甚至有部分患者因不能耐受毒副作用以及免疫力低下等原因导致化疗终止，严重影响患者的预后和生活质量[37]。因此，寻找提高化疗疗效、减轻化疗毒副反应、增强患者免疫功能的治疗手段迫在眉睫。

TNBC属于中医“乳岩”“乳石痈”等范畴, 中医学认为其发病机理主要是由于七情内伤，郁结伤肝，而致肝失疏泄，脾气耗伤，或因正气不足，外邪内侵，导致气滞血瘀、痰浊凝结、邪毒内蕴，阻滞乳部而形成乳岩[38]。因此，近现代医家根据中医古籍对于乳腺癌的记载，结合临床辨证施治，对IV期TNBC患者的治疗以扶正和祛邪为主，外加疏肝健脾益肾，联合化疗使用时，中医药能提高临床疗效、减轻化疗不良反应，并能增强患者免疫力、减少肿瘤复发转移、延长生存期和提高患者的生活质量。

本研究通过对中药复方联合化疗治疗IV期TNBC的随机对照研究文献进行收集整理， 经过严格筛选，对最终符合纳入标准的22篇文献进行系统评价和Meta分析，结果显示，中药复方联合化疗能提高TNBC治疗总有效率，并能减轻TNBC患者化疗后不良反应，包括骨髓抑制、血小板减少、血红蛋白减少、恶心呕吐和肝功能损害，在缓解骨髓抑制方面，中药复方不仅在缓解I-IV度骨髓抑制方面优于单纯化疗组，在缓解III-IV度骨髓抑制方面也有良好的优势。

此外，通过对纳入文献中药使用频率的统计分析发现，排名前四位的白术、茯苓、黄芪、当归分别为具有健脾、益气、补血功效的补益中药；排名第五、六味的柴胡、白芍均具有疏肝功效；排名第十的山茱萸则具有补肝益肾之功。因此，采用补益气血、疏肝、健脾、补肾为主要方法治疗TNBC，可以起到扶正固本、增效减毒的多重作用。

本研究也存在局限性。一是所有的纳入文献全部为中文文献，因此发表偏倚不可避免；二是由于缺乏多中心、大样本的随机对照试验，文献质量不高，因此存在统计效能不足、结果不准确的潜在缺陷；三是多数研究的风险评估“不清楚”，因此可能影响结果的可靠性；四是部分结果存在一定的异质性，但因为纳入研究数量的局限，导致异质性来源不明确，在一定程度上影响了结果的准确性；五是因为纳入文献中所报道的某些指标如免疫功能指标、肿瘤标志物、中医症候疗效、生存期、复发转移率等存在报道数量少、指标描述单位不一致等情况，无法进行严格统计分析，可能影响结果的全面性。

综上所述，中药复方能显著提高IV期TNBC化疗疗效，减轻化疗相关毒副作用，使患者临床获益。中药复方多靶点、多通路的复杂机制，目前基于TNBC的辨证论治体系仍然是百家争鸣，中药复方的使用也是百花齐放，因此，本研究所得的结论仍然需要多中心、大样本、高质量的循证医学证据来进一步证实。