基于中药大蜜丸制备工艺的中药院内制剂现状及发展研究

杨玉杰 朱 平

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

中医中药自古以来就是我国民族文化的瑰宝，在中医药理论指导下，以“辨证论治，随证加减”出发，由汤剂逐渐演变而来的“丸散膏丹，酒露汤饮”等中药制剂，为我国医疗事业的发展作出了杰出贡献，切实有效地保障了人民群众的身体健康[1-2]。

近现代以来，中医类医疗机构为满足诊疗需求，严格按照国家政策法规，以临床疗效明显的中药处方为基础，通过一系列研究与审批过程，仅限医院内部或固定单位使用的药品[3]即中药院内制剂应运而生。中药院内制剂发展至今，俨然成为中医医院的重要组成部分，虽初步呈现规范化、规模化生产，但现阶段仍多数以中药制剂室的方式简单加工生产，受限于前期投入巨大、生产成本高昂、利润低微、人员短缺、设备老旧、生产检验手段落后等诸多因素，难以形成大规模、高质量的生产模式，甚至出现了数量下滑、规模萎缩、停产等现象[4-6]，在新制剂研发及专利保护上更是举步维艰[7-8]，困境重重。

蜜丸系指饮片细粉以炼蜜为黏合剂制成的丸剂，其中每丸重量在0.5 g以上(含0.5 g)的称为大蜜丸[9]。质量要求软硬适中、均匀统一，具备口感良好、服用方便等特点，深受广大患者朋友喜爱。中药大蜜丸制备工艺包含处方设计、前处理粉碎及炼蜜、合坨、制丸、内包装、外包装等流程，如图1所示。

为探讨中药院内制剂现状及发展，文章将结合中药大蜜丸制备工艺从以下6点流程展开综述。

1 处方设计

处方设计在中药院内制剂的研发中非常关键，多数中药院内制剂也能遵循这一环节，其对生产、质检、质控能起到良好的引导把控作用。但仍存在少数中药院内制剂为追求时间效益，缺乏对处方设计环节的考虑，基于经方、验方临床煎煮服用汤剂时反响甚好，就直接试验生产，导致试生产过程变相成为试错过程，问题重重。到试验成功，申报资料充足，报备生产时，反而间接消耗了更多的人力、物力、时间成本。如中药大蜜丸若含纤维类药材过多，则易造成粉碎粒度不均、合坨软材不匀、制丸丸重差异难以控制等问题；若选用的蜂蜜品质不良，则易造成合坨软材及制丸丸粒成型困难、服用口感欠佳等问题。

注：a.中间品质量或指标检测；b.成品质量检测图1 中药大蜜丸制备工艺流程图

中药制剂质量由以往的经验控制、检验控制、生产控制等理念，到2020年国家药监局提出“质量源于设计”是中药复方制剂生产工艺研究的基本原则之一，设计控制质量这一理念应贯穿到中药制剂原辅料供应、制剂生产检验、贮藏运输使用等全过程[10-12]。这就要求医师、药师、制剂等相关人员通力协作，在处方设计研发时，不仅要考虑君臣佐使、临床疗效，还要将中药性状、炮制加工、生产过程、质量控制等因素纳入考量范围，为保证中药制剂质量安全有效、稳定均一，不断摸索试验，总结出一条科学的中药制剂研发之路。

2 前处理

2.1 粉碎 将检验合格的中药饮片按照规定剂量领取，如果饮片存在质地柔润、含水量较高等因素不宜直接粉碎的，先初步烘干至适宜程度，混合均匀；如果存在含油脂、黏液质等成分过多的，则可采用串料、串油粉碎。然后投入粉碎机中粉碎至需求细度，装入洁净的容器内并进行中间品质量检测，合格后进入下一工序生产。

中药饮片作为原料，市场广阔，存在的突出问题便是基源混乱、质量不一[13]，而质量的差异会影响制剂生产的全过程，最终影响制剂药效发挥，但就目前来说，其验收工作受限于人员、成本、技术等因素，仍大多采用性状鉴别、经验鉴别等传统方法，存在一定的人为性和不确定性，缺乏理化鉴别、显微鉴别等数据支持。张萍等[14]通过调研全国中药材及饮片市场发现，总体质量逐年趋好，但仍部分存在假冒伪劣、霉变虫蛀、染色增重、过度熏硫、炮制不当及栽培品质下降等问题，亟待各方进一步加强中药源头管控、鼓励规范种植、完善质量标准、强化安全追溯、加强顶层设计等方面的建设，以保证中药质量安全有效，从而维护中药制剂产业健康发展。

2.2 炼蜜 将检验合格的蜂蜜按照规定剂量领取，倒入锅中大火煮至沸腾，适当控制火力，使蜂蜜不溢出锅外，时常翻搅，撇去浮沫、杂质等，炼至所需程度，以达到杀灭微生物、破坏酶、除去部分水分以及增加黏性的目的，待中间品指标检测合格后，过滤除杂，趁热装入洁净的容器内进入下一工序生产。蜂蜜炼制工艺及中间品形态如图2所示。

蜂蜜炼制的程度根据药材的性质决定[15]，详见表1。

蜂蜜品类繁多，质量良莠不齐，选择不当会导致大蜜丸性状欠佳，甚至成型困难，影响大蜜丸质量。对于中药制剂来说，辅料的重要性不言而喻，黄晓婧等[16]对蜂蜜的含量检测结果表明，有效成分不达标、企业故意掺假、把关不严等现象严重。吴迪等[17]指出我国蜂蜜消费市场广阔，利润可观，受利益驱使，不法企业糖浆掺假、蜂蜜浓缩、蜜种和溯源地以次充好等现象频频发生。以上问题都有待相关监管机构加强企业生产管理与质量标准监督，只有企业合格生产，严格要求，监管实时跟进，注重检测技术手段更新，各尽其责，才能保证中药制剂辅料质量安全。

3 合坨

将前处理工序完成的饮片药粉和炼蜜趁热投入混合机中(若药粉中含有易挥发成分，则应该控制蜜温在60℃以下投料)，经过适宜时间充分混合，制成软硬适宜，均匀统一的软材，出料后装入洁净的容器内盖上洁净的薄层湿纱布保湿，经过适宜时间“醒药”，使药粉炼蜜充分扩散渗透后，进入下一工序生产。

合坨制成软材的软硬及均匀程度，会直接影响制丸工序生产，过硬易致丸粒太硬难以服用，甚则制丸机卡死；过软易致丸粒太软难以成型，甚则无法生产；混合不均易致丸粒色泽、丸重的不均，应格外注意。软材的混匀程度，一定程度上取决于药粉及炼蜜性质、混合时间、操作流程、设备效率等，秦昆明等[18]研究中药制药设备时发现，设备基础研究薄弱，存在的高能耗及低效率、智能化及标准化水平低等现象十分明显，由此导致的设备性能参差不齐、与工艺不匹配、制剂质量不稳定等问题突出，同样的生产工艺可能因设备不同致使制剂质量不同，进而影响临床药效，中药制药设备需要不断更新迭代，以更加智能化、标准化、专业化的优良性能适应市场需求，任重道远。

4 制丸

将合坨完成的软材投入制丸机中，采用塑制法制丸条后搓成丸粒，按照丸重差异要求控制大蜜丸重量，制成软硬适中，圆整均匀、色泽统一的大蜜丸，剔除不合格丸粒，为防止大蜜丸相互粘连，可适当涂抹香油等润滑剂并间隔一定距离存放于洁净的容器内，经过适宜时间“晾丸”，使大蜜丸表面稍发硬，并进行中间品质量检测，合格后进入下一工序生产。中药大蜜丸制丸工艺及中间品形态如图3所示。

图3 中药大蜜丸制丸工艺及中间品形态组图

制丸时大蜜丸的重量受到加料均匀性、机器下料速度、丸刀搓丸速度等的影响，需要时刻调节，以保证丸重符合差异要求。此外，大蜜丸的硬度一直是困扰中药制剂的工作难点，过硬则影响口感甚至难以服用，过软则难以成型甚至影响内包装无法生产，杜静等[19]对大蜜丸硬度的研究表明，大蜜丸硬度受药粉水分及粉蜜比例、炼蜜水分及炼蜜程度、合药温度及环境温度等因素影响颇大，需要制剂工作者结合大蜜丸自身特点，不断摸索试验，总结数据模型，探索出一套独有的硬度控制理论，以保证生产出质量优良的大蜜丸。

5 内包装

将检验合格的中间品大蜜丸，通过扣壳机传输上料扣入药用上下蜡壳中，然后转移至蘸蜡机中，用事先高温熔化的蜡液将装有大蜜丸的蜡壳密封后冷却，喷印批号编码，剔除不合格品。完成内包装的大蜜丸，装入洁净的容器内进入下一工序生产。

内包装时因大蜜丸与制药设备频繁接触，生产时尤其应时刻注意卫生条件，及时剔除受损、变形、受污染等的不合格丸粒，防止进入下一工序。目前60Co-γ射线辐照灭菌由于其具有良好的穿透力、稳定迅速、简单有效等特点，被大多中药院内制剂灭菌时采用，冯少俊等[20]在调研全国中药灭菌现状中指出，虽然60Co-γ射线辐照灭菌效果良好，但辐照剂量超标现象的普遍存在，辐照引起的中药化学成分和疗效改变，辐照的安全性和残留检测等问题尚未有清晰地认识，有待监管部门加强辐照后药品的检测研究，制定安全可行的标准方案，完善中药制剂辐照灭菌规范。

6 外包装

将内包装完成的合格大蜜丸、托盘、药品说明书等装入印有制剂批号编码的包装盒内，打包装箱，即完成全部生产工序，待成品检验合格后入库，本批次制剂生产结束。中药大蜜丸制备出的成品如图4所示。

图4 中药大蜜丸成品图

目前，中药院内制剂受限于人员、成本、技术等因素，大多尚未对不良反应与禁忌进行深入研究，均以“尚不明确”表示，且临床定位不清晰明确，适应症过于宽泛笼统[21]，这在一定程度上使得部分患者难以相信接纳，中药制剂的现代化研究迫在眉睫。贾振祥[22]在中药制剂不良反应报告中指出，中药制剂引发的不良反应具有高年龄段、注射剂高于非注射剂、静脉给药高于非静脉给药等特点，临床用药时应遵循“能口服不肌注，能肌注不静注”的原则，针对老弱妇幼等患者、加强不良反应监测报告及对已发生后的对策、后期随访等方面制定措施，制剂工作者也应加快不良反应研究进程，以科学手段预防和降低中药制剂不良反应的发生。殷海霞等[23]在中药制剂即中成药的合理应用报告中指出，中成药使用禁忌包括妊娠禁忌、饮食禁忌、体质禁忌及证候禁忌四个方面，由于临床辨证不准确、忽视中成药毒副作用、中成药管理制度不完善等原因，临床上中成药与药引、中成药、中药汤剂、西药等的不合理联用时有发生，危害患者生命健康，有待临床医师加强中医药基础理论研究，做到辨证论治、合理联用；制剂工作者加快禁忌研究进展，为中药制剂的现代化贡献力量；患者树立正确的用药观念，谨遵医嘱。

刘莹等[24]在中药制剂肝毒性的报告中指出，药材品质与产地采收、制剂工艺与炮制配伍、剂型剂量与给药途径、辅料与贮运过程等均是影响中药制剂肝毒性的重要因素，临床对肝毒性中药制剂应持谨慎态度，尽量避免或减少使用，如果发生肝损伤，及时停药并正确治疗，以降低中药制剂肝毒性的危害。靳淑敏等[25]在中药制剂分析中指出，部分机构为了使中药制剂摆脱起效慢、周期长等缺点迅速起效，而非法添加少量化药成分，普通检测手段很难检出，影响用药安全，因此为保证中药制剂质量安全，完善质量监管、采用更先进更高效率的检测手段不可或缺。

7 讨论

中药大蜜丸从处方设计、前处理粉碎及炼蜜、合坨、制丸、内包装、外包装到成品入库中各个环节的重要性都不容忽视，其中涉及原辅料入库、制剂生产、质量监督、抽查检验等部门应相互紧密配合，才能生产出质量优良、安全有效的中药大蜜丸。

中药院内制剂从无到有、从弱到强，离不开国家政策的大力扶持、制剂及临床工作者的辛苦付出，目前部分中药院内制剂因疗效突出、价格亲民而具有良好的患者口碑，但就国内及国际整体来说，形势依然严峻，在日益严格的监管及激烈的竞争下，许多不足之处也暴露无遗。王阶等[26]调研中药院内制剂发展的现状中指出，管理审批偏西药化、规模呈现萎缩态势、临床科研缺乏同步、区域发展不平衡等问题明显，究其根本是法律规章不完善、成本投入高昂、专业人才缺乏等原因造成的，所以政府还需促进调剂使用及医保纳入等政策扶持、医院还需加大研发投入与人员支持，并积极与药企展开合作，取长补短，以帮助中药院内制剂走出困境。唐勇琛[27]在调研中药院内制剂的发展情况中指出，受到药监方面的严格要求、医院方面的“重医轻药”思想、制剂室方面的配置条件差及设备技术落后等因素，中药院内制剂的发展处处掣肘，正值国家鼓励中医药壮大发展期间，医疗机构应积极结合临床优势加大投入研发、尝试开展“一人一方”等特色技术服务、有条件的设立区域医院制剂中心、聚合众多医院形成资源优势互补，以促进“名医”“名科”“名药”品牌战略发展。王嵩等[28]在中药新药的研发报告中指出，在中药院内制剂规模呈现萎缩的今天，可以通过加强中药制剂知识产权保护、提高中药制剂质量标准、重视毒性中药安全性评价、灵活运用区块链技术手段、医院药企共同合作研发等方式，促使中药院内制剂借鉴成功实例向中药新药转变，以助力中药院内制剂跳出泥潭。

8 展望

千百年来，中医药为保障人民群众的身体健康作出了不可磨灭的贡献，时值二十一世纪之初，中医药要想走出国门，迈向国际市场，则必须进行中医药现代化建设。姜程曦等[29]在中药现代化的研究中指出，中药现代化包括中药药材、中药饮片、中药提取、中药制剂四个方面的现代化，而中药制剂的现代化必须加强在基础理论研究、现代技术手段、中药材种植规范与饮片生产管理、制药设备制造标准、制剂质量标准等方面的建设，以保证中药制剂质量稳定有效、安全可靠。近年来随着科技的进步、医疗水平的提高，中药制剂新剂型、新技术也在不断更新迭代，缓控释制剂、靶向制剂等新剂型；纳米粒、脂质体等新技术层出不穷，一定程度上可以改善传统中药制剂稳定性差、周期长、疗效慢等缺点，有利于中药制剂的安全、稳定、有效，助力中药制剂实现现代化，走向国际[30-31]。

在近年新冠肺炎疫情防控方面，中医药及中药制剂参与治疗的重要性再度提高，中医药及中药制剂俨然成为一张中国名片，在一带一路倡议中发挥出更大的作用。