脂肪组织棕色化及产热相关机制的研究进展

徐樱溪，孔瑞琴，孔娟

（中国医科大学附属盛京医院临床营养科，沈阳 110004）

随着饮食习惯发生的巨大变化，肥胖患者的数目与日俱增。肥胖是很多疾病的重要危险因素，包括代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤等［1］。肥胖是由于能量摄入长期超过能量消耗所致，脂肪组织是储存过量能量的主要形式。白色脂肪储存和释放能量，以供应全身需求，而棕色脂肪可以增加能量消耗。目前，脂肪组织的棕色化被认为是治疗肥胖、改善代谢相关疾病的潜在方式。本文将对促进脂肪组织棕色化增加产热的相关因素及其机制进行综述。

1 脂肪组织的功能

1.1 储存能量

脂肪组织作为能量存储器官发挥重要作用。脂肪组织分布于全身，并能够扩张以容纳积聚脂质形式的多余能量，这是脂肪组织区别于其他组织的特征。白色脂肪作为能量储存器官，主要分布在皮下和内脏。内脏白色脂肪多集中在腹腔内，进一步细分为肠系膜、网膜、肾周和腹膜白色脂肪。正常情况下，脂肪通过从循环中获取多余的脂质和葡萄糖，从而保护其他组织免受甘油三酯病理性积聚的影响。当这种储存能力被破坏时，脂质可能溢出到异位部位，如内脏和心脑血管系统，从而导致低度炎症、胰岛素抵抗和代谢等相关问题。内脏脂肪对肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性尤为重要，肝脏通过门静脉直接暴露于这些脂肪组织释放的因子。脂肪营养不良患者脂肪组织的完全缺乏和肥胖患者脂肪组织的异常过量都会导致同样的并发症，进一步说明脂肪组织的储能功能具有重要意义。

1.2 调节能量平衡

脂肪组织既往仅仅被认为是一个能量储存器官，然而瘦素的相关研究［2］表明，脂肪组织可以作为分泌器官参与能量平衡的调节。瘦素随着食物摄入而分泌，通过调节脑神经抑制食欲，进而调节脂质氧化和线粒体生物合成，加速外周组织的能量消耗。近年来脂肪细胞分泌的其他细胞因子也逐渐被发现，并且在能量代谢过程中发挥重要作用。脂联素在白色脂肪中的表达及其血浆浓度与肥胖呈负相关［3］。脂联素缺乏会加剧饮食诱导的胰岛素抵抗，而循环中脂联素水平的急性增加会降低肝脏葡萄糖的生成。脂联素还刺激骨骼肌中的脂肪酸氧化和葡萄糖摄取并作用于下丘脑来调节能量消耗。近来发现棕色脂肪通过自分泌、旁分泌和内分泌等机制影响代谢，同时也发现越来越多的细胞外因子在棕色脂肪中有丰富的表达。神经调节蛋白4（neuregulin 4，NRG4）的表达可以诱导棕色脂肪形成，而棕色脂肪细胞中肾上腺素能受体的激活进一步增加了NRG4的表达［4-5］，NRG4缺乏会加重小鼠饮食诱导的肥胖和代谢紊乱。活化的棕色脂肪分泌成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）进入血液循环，导致冷暴露后血浆FGF21升高［6］。FGF21可纠正肥胖，改善人体代谢稳态。在棕色脂肪中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A和VEGF-B均高表达［7］。急性冷刺激显著增加棕色脂肪中VEGF-A的表达，但不增加VEGF-B的表达［8］。棕色脂肪分泌的VEGF-A主要以内分泌和旁分泌方式发挥作用［9］，其直接刺激脂肪细胞祖细胞和周围血管内皮细胞的增殖。VEGF-A的过度表达增加了慢性冷暴露期间小鼠的产热，并改善了与饮食诱导肥胖相关的代谢功能障碍［10］。脂肪组织通过与其他器官的串联，成为全身能量稳态的主要调节剂，一些已鉴定的棕色脂肪分泌因子具有激素功能，可以增强棕色脂肪活性、改善葡萄糖代谢，介导白色脂肪褐变。因此，不同脂肪组织的分泌功能对于能量代谢平衡至关重要。

1.3 调节产热

棕色脂肪组织是一种产热器官，被认为在人体能量平衡中起重要作用。近年来，对棕色脂肪功能和生理影响的认识取得了一定的进展。普遍认为招募和激活棕色脂肪可以纠正血脂异常，预防肥胖相关的代谢紊乱。棕色脂肪具有多房小脂滴、丰富的血管和线粒体等，可以适应性生热，即调节产热的过程。棕色脂肪组织之前被认为含有均匀的棕色脂肪细胞群，近期研究［11］通过对不同细胞群进行基因标记的小鼠模型，以及单细胞RNA测序和3D组织分析发现了一个棕色脂肪细胞亚群，该亚群具有低热生活性，与典型的高热棕色脂肪细胞共存，功能分析相互转化提示棕色脂肪细胞具有高度的功能异质性。白色脂肪具有很高的生理可塑性，暴露于寒冷或用β-肾上腺素能受体激动剂进行药物治疗可增强脂肪细胞的脂解作用，从而触发白色脂肪内潜在有益脂肪细胞亚群的出现，这些亚群解耦联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）呈阳性，并具有与棕色脂肪相似的其他特征，称为米色脂肪。在某些环境、遗传或药理学刺激下，米色脂肪细胞数量显著增加［12］。慢性冷暴露是脂肪组织褐变最有效的生理诱因之一［13］。低温被皮肤感知，中枢信号通过交感神经元释放神经递质去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），通过激活β-肾上腺素能受体启动了棕色脂肪表型的产热基因程序［5］。白色脂肪的棕色化以及棕色脂肪产热的进一步激活对于肥胖及代谢相关疾病有非常重要的意义。

2 脂肪组织棕色化的调控

由于促进脂肪棕色化及激活产热对于代谢和体质量控制非常重要，研究者一直在试图明确棕色化的过程及相关影响因素。脂肪组织产热增加不仅可以通过冷暴露或肾上腺素能刺激，还可以通过其他方式进行棕色化调控。

2.1 NE

NE激活β-肾上腺素受体触发信号转导级联反应，涉及许多酶和转录因子，直接或间接影响UCP1的表达水平［14］。NE与β-肾上腺素受体相互作用，激活连接刺激性G蛋白，进而激活苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）。AC刺激产生的环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的必需激活剂。因此，交感神经介导的适应性产热被称cAMP/PKA依赖的过程。

2.2 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）

PPARγ 是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族中的一员。通过与PPARγ反应性调控元件结合，参与调控脂肪生成、脂质代谢、炎症和代谢稳态。PPARγ在白色脂肪和棕色脂肪组织中均高表达。PPARγ能促进棕色脂肪细胞特异性基因表达，诱导白色脂肪细胞出现棕色样表型。最近研究［15］表明，PPARγ可受磷酸化、乙酰化、泛素化等翻译后修饰的调控，每一种修饰也起到相应的作用，而不影响其总量，从而为减少或消除PPARγ的不良影响提供了可能。PPARγ的K268ac和K293ac可以通过SIRT1以配体依赖的方式进行去乙酰化调控［16］。PPARγ的去乙酰化减少高脂饮食所致的代谢异常，诱导白色脂肪组织棕色化改变。

2.3 微RNA（microRNAs）

microRNAs是一类进化上保守的非编码小分子RNA，具有在翻译水平调控基因影响脂肪棕色化的功能。microRNAs在棕色化过程中的发挥重要作用，miR-9和miR-338-3p可能通过转录后抑制UCP1基因表达，参与附睾脂肪组织的棕色化过程［17］。LIU等［18］发现miR-l33a抑制白色脂肪细胞棕色化，并负调节PR结构域蛋白16（PR domain-containing 16，PRDM16）。miR-133a-KO小鼠脂肪细胞棕色化以及葡萄糖代谢改善和胰岛素敏感性增加。另有研究［19］认为下调miR-34a使所有类型脂肪组织中UCP1表达增加，同时调控肝脏FGF21信号通路可改善脂质氧化。有研究［20］发现miR-155抑制米色脂肪细胞的募集和棕色脂肪的分化，因此，减少miR-155可能是治疗代谢紊乱的一个有效策略。

2.4 鸢尾素

鸢尾素是由Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain containing 5，FNDC5）剪切、修饰后分泌到血液中的多肽性片段，作为促进脂肪褐变的因子之一受到了广泛的关注。鸢尾素在运动过程中释放入血液，刺激脂肪棕色化促进UCP1表达。高血糖、高血脂、肥胖的发生与脂肪组织FNDC5mRNA和循环中的鸢尾素呈负相关。通过用棕榈酸和葡萄糖处理肌肉细胞，在体外模拟糖尿病状态可以降低FNDC5mRNA的水平［21］。在许多动物模型中，鸢尾素被认为是一种诱导白色脂肪棕色化的强大肌动因子。

2.5 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）和β-氨基异丁酸（β-aminoisobutyric acid，BAIBA）

GABA是一种潜在的抗氧化剂，可以通过调节肌肉和血浆游离氨基酸的氧还原状态来调节血糖。GABA治疗不同程度地恢复了肌肉的氧化还原状态和高脂饮食引起的血浆游离氨基酸紊乱。GABA通过激活GABAB受体抑制胞吐抑制胰岛素分泌。GABABRI亚单位可以在转录水平调节瘦素的表达［22］。GABA影响脂肪组织巨噬细胞的浸润［23］，减少了棕色脂肪的白色化程度，从而维持了棕色脂肪的产热特性［24］。BAIBA也是一种PGC-1α介导和运动触发的非肾上腺素能的白色脂肪棕色化激活剂。BAIBA通过PPARα介导增加棕色脂肪细胞特异性基因在白色脂肪细胞中的表达，并且可以诱导人多能干细胞中棕色脂肪表型。

2.6 甲状腺激素

由甲状腺激素介导的UCP1合成的调节独立于肾上腺素能刺激，且可与之协同完成［25］。T3主要由甲状腺释放，直接调节UCP1表达，而且脂肪细胞本身也能通过碘甲腺原氨酸脱碘酶Ⅱ（iodothyronine deiodinase 2，DIO2）催化甲状腺素转化。UCP1的远端增强子含有与甲状腺激素受体复合物结合位点的甲状腺反应元件。T3作为交感神经激活剂也在中枢水平诱导UCP1的表达［26］。T3还增加了脂肪酸的氧化和线粒体呼吸并且可以调节自噬，促进了棕色脂肪的产热增加［27］。

2.7 FGF21

FGF21参与调节肝脂代谢、血糖和胰腺β细胞功能。在脂肪细胞中，FGF21与FGF受体及其辅助受体相互作用，激活的受体触发p38/MAPK通路，进而刺激UCP1的表达，增加棕色脂肪活性和白色脂肪棕色化［28］。被激活的棕色脂肪细胞也可释放FGF21，对棕色脂肪细胞产生自分泌效应［6］。因此，FGF21通过内分泌机制触发棕色脂肪产热并诱导白色脂肪棕色化，而脂肪FGF21通过自分泌机制维持棕色和米色脂肪细胞的产热过程。

2.8 骨形成蛋白（bone morphogenetic brotein，BMP）

BMP最初被认为是骨形成的诱导剂，随着研究的逐步深入发现其可以参与脂肪组织的发育和分化。BMP7是棕色脂肪细胞分化的关键因子，因为其参与了肌生成因子5前体细胞向棕色脂肪表型的编程［29］。BMP7可刺激棕色脂肪早期调节因子PRDM16和PGC-1α的表达，从而促进UCP1的合成。BMP家族的另一个成员BMP8B不影响外周水平的棕色化改变，但在维持棕色化的产热过程中起着至关重要的作用。BMP8B依赖于卵巢雌二醇水平，在白色脂肪和棕色脂肪中的生热效应只存在于女性［30］。BMP4诱导脂肪细胞前体和脂肪干细胞表达PGC-1α，促进血管生成和米色脂肪细胞的发育。

3 总结

白色脂肪的棕色化和棕色脂肪的激活在肥胖和代谢相关疾病的研究中引起了广泛关注。脂肪组织不仅被认为是能量的储存器官，还发挥着能量消耗以及代谢相关细胞因子的分泌功能，进而维持能量代谢稳态。脂肪组织在促进能量消耗对抗过剩能量积累方面的作用也已得到了证实，不仅是急性冷暴露可以有效触发白色脂肪棕色化并激活棕色脂肪，从而增加总能量消耗，许多内源性和外源性因素也可以通过激活不同的细胞途径有效地触发白色脂肪棕色化和棕色激活，进而增加能量消耗。因此，目前很多研究都将目光投向开发出一种安全、特异性高的产热激活药物，以更好地实现脂肪对能量消耗的相关作用。现有研究结果同样提示加强白色脂肪的棕色化改变，除了增加能量消耗外也可以减少炎性细胞因子的释放，从而降低胰岛素抵抗等对代谢的不良影响。然而由于棕色脂肪及米色脂肪的形成、分化激活、产热能力、产热持续时间和相关机制并不明确，还有很多问题需要进一步解决。总而言之，白色脂肪的棕色化以及棕色脂肪激活产热对于体质量控制及代谢相关疾病都具有积极的作用，但是还需要更为深入的研究验证。