慢性血栓栓塞性肺动脉高压治疗新进展

2022-11-25刘润阿纳尔古丽麦麦提张俣刘北林

临床肺科杂志 2022年5期

刘润阿纳尔古丽·麦麦提张俣刘北林

肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)的发病率逐年上升；一项多中心、回顾性的研究显示：与肺栓塞相关的患者7天死亡率为1.2%～2.2%，30天死亡率为 1.8%～3.4%[1]。慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)属于PTE的一种远期并发症，确诊的患者若不进行规范性治疗或干预，2～3年生存率仅为10%～20%[2]。CTEPH 的治疗主要包括以下几个方面：基础治疗、外科治疗、靶向药物治疗、介入治疗等。本文就结合既往对CTEPH的相关研究及指南，对CTEPH的治疗方法做一综述。

基础治疗

CTEPH的基础治疗包括以下几项：长期抗凝治疗、家庭氧疗、间断使用利尿剂和康复治疗等[3]。

一、抗凝治疗

抗凝治疗是CTEPH患者治疗的基石，患者在诊断CTEPH前，需经过至少一个周期(3月)标准抗凝疗程，影像学证实存在慢性血栓，确诊后则需启动终生抗凝治疗[4]。抗凝治疗可有效防止血栓再形成及复发，同时激活自身纤溶系统，溶解已形成的血栓。目前临床上常用的抗凝剂主要包括：肝素、华法林及直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulants,DOACs)。华法林因价格便宜，获取较易，在CTEPH患者中使用最为广泛，它抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成达到抗凝作用，需检测凝血指标调整剂量以兼顾疗效及减少不良反应。

DOACs类药物选择性阻断凝血因子活性位点，如达比加群酯作用于Ⅱa因子，利伐沙班、阿哌沙班作用于Ⅹa因子，直接抑制凝血瀑布中的靶点而达到抗凝作用。DOACs服用固定剂量，短期内无需调整剂量，起效快，抗凝效果稳定，一般无需动态监测凝血指标，现已在临床上广泛应用于心房纤颤、静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的治疗，并被国际指南推荐，安全性及有效性也已得到RCT研究证实[5-6]。借鉴PTE患者的治疗证据，DOACs在CTEPH患者中的应用比例也越来越广泛，德国的一项多中心、前瞻性调查显示，CTEPH患者中使用DOACs的患者多达50%[7]。2018年一项专家共识建议，在患者获益大于风险或使用香豆素类药物疗效不佳的患者，可考虑使用DOACs抗凝治疗[8]。尽管CTEPH患者中DOACs的应用愈加广泛，但在肾功能不全患者及部分自身免疫相关性疾病患者中使用DOACs并无获益[9-10]，英国的一项多中心研究显示DOACs在PEA术后患者的血流动力学改善程度并不优于维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA)，但有着更高的VTE复发率[11]。现已有随机对照研究证实利伐沙班和阿哌沙班的抗凝活性可被Andexanet在用药后短时间内逆转，且并未发现临床毒性作用证据[12]，作为DOACs的特效拮抗剂，Andexanet可对出血等相关并发症有积极作用，但此药并未在临床上得到广泛应用。

二、家庭氧疗

长期家庭氧疗可以改善CTEPH患者的动脉血氧分压，近期一项小样本量随机对照试验[13]表明长期家庭氧疗可提高动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)、CTEPH患者运动能力、生活质量及心功能分级，此结果仍需大型、长期、多中心随机对照试验验证。

三、利尿剂

CTEPH患者出现右心功能失代偿后可有心力衰竭、肝淤血、浆膜腔积液等症状，使患者一般症状加重，利尿剂可对症改善，但目前尚无关于利尿剂的随机对照研究。

四、康复治疗

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)患者应在药物治疗基础上在专业指导下进行运动康复训练[14]。近期一项大型多中心前瞻随机对照试验表明实施专门的PAH/CTEPH康复计划是可行的、安全的且耐受性良好，其可显著改善患者的6分钟步行距离，WHO功能等级、降低峰值耗氧量，改善生活质量[15]。一项前瞻性队列研究发现接受肺动脉血栓内膜剥脱术的CTEPH患者经过监督下的运动训练后心输出量、平均肺动脉压、6分钟步行距离、生活质量及氧饱和度均有不同程度改善[16]。说明运动训练可作为CTEPH药物治疗及围手术期治疗的有效补充。

外科治疗

目前通过外科方式治疗CTEPH的方法是肺动脉血栓内膜剥脱术(pulmonary endarterectomy，PEA)，其也是最有效的治疗方法[3]。PEA可将肺动脉内的血栓及机化内膜清除，改善肺通气/血流，改善右心室功能障碍和三尖瓣返流，防止剩余未闭的小肺血管发生动脉病变[17]。术前需有条件及经验的中心进行术前评估，成功的PEA可完全治愈部分患者[3, 18]。手术全程需有深低温、停循环技术支持[3]，术前WHO心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，病变位置手术可及(如：肺动脉主干、肺叶、肺动脉段)的患者可接受手术。肺血管阻力值(pulmonary vascular resistance,PVR)过高、右心功能障碍及肺血管远端阻塞合并高PVR，不是手术绝对禁忌症[17]。虽然PEA对于CTEPH疗效显著，但约有30%的CTEPH患者无法行PEA治疗[19]，主要包括栓子位于远端肺血管或存在外科手术禁忌症，但随着外科技术及手术器械的持续发展，新型器械可以更好地显示远端节段和亚节段分支，并进行更完整的动脉内膜切除术[17]。PEA经过数十年发展已相对成熟，但术中、术后有深低温下神经系统并发症、复发性肺动脉高压、再灌注肺水肿等并发症，一项荟萃分析指出约有25%的可手术患者术后肺动脉高压持续存在[20]。近期研究发现针对术后再灌注肺水肿较为有效的办法包括无创正压通气、体外膜肺氧合(ECMO)、术前经导管阻塞支气管肺侧支动脉(PTOBPCA)等[21-22]。包括体外循环控制性均衡降温、脑氧饱和监测、停循环时间监控、脑表面恒定低温保护等脑保护策略有助于减少神经系统并发症的发生[23]。该手术过程复杂，需多学科团队协作，因此世界上仅有少数中心具备开展手术的能力。

靶向药物治疗

CTEPH的靶向药物主要包括磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物及前列环素受体激动剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等，其主要是通过抑制内皮素-1活性、提升血浆内前列环素水平及cGMP水平，起到舒张血管及抗重塑作用[3, 24-25]。磷酸二酯酶-5是cGMP的降解酶，它广泛存在于肺血管内，磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非、他达拉非等)可减少cGMP降解，使其浓度升高达到血管舒张的目的。内皮素-1可作用于肺血管的平滑肌细胞，引起血管收缩，促进PH发展，波生坦、安立生坦、马昔腾坦等内皮素受体拮抗剂可与内皮素-1竞争性结合内皮素受体，降低肺血管及全身血管阻力，改善心输出量。血管内皮细胞可产生前列环素，其有强效扩血管作用及抗内源性血小板聚集作用，伊洛前列素、曲前列地尔为前列环素类似物，可扩张全身动脉及肺动脉血管床，司来帕格为口服长效前列环素受体激动剂，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，且口服制剂依从性较好。利奥西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，因其作用效果不依赖于体内NO水平，具有双重激动sGC机制，可单独或与NO协同提高血浆中cGMP水平[3]，舒张血管并抗血管重塑，改善肺动脉顺应性[26]，降低患者平均肺动脉压及血清NT-proBNP水平，患者6分钟步行距离得到改善，病情进展延缓[27-29]，且耐受性相对较好，副作用相对较少[30]。其他靶向药物在治疗CTEPH中也有不同程度获益[3]，在治疗中应据危险因素分层选择不同靶向药物联合治疗。部分靶向药物联合使用后出现较严重不良反应，Nazzareno G.等人进行的PATENT PLUS研究表明利奥西呱联合西地那非治疗PAH患者低血压发生率明显升高，而血流动力学参数及运动能力改善无明显差异[31]，故两药不宜联合应用。一项回顾性分析显示波生坦及安立生坦等内皮素受体拮抗剂与利奥西呱或磷酸二酯酶-5抑制剂联用可改善无法手术的CTEPH患者的肺血管阻力、平均动脉压及6分钟步行距离[32]。由此可见在规避不良反应后联合使用靶向治疗药物对于无法手术的CTEPH患者是有获益的。

介入治疗

球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty,BPA)是近年来逐渐发展起来并应用于CTEPH的一种血管介入治疗方法，利用机械性方法将肺动脉狭窄部扩张，改善狭窄部远端供血。主要适用于以下几种情况：(1)病变位于PEA难以到达的位置(如肺动脉远端)或患者无法耐受PEA的患者；(2)PEA术后持续性、复发性肺动脉高压，常规治疗难以改善症状者；(3)患者拒绝行PEA治疗。因BPA较PEA创伤小，可操作性高，无需低体温停循环等要求，因此在老年、心肺功能差而难以耐受手术的人群中较易应用。虽然BPA较PEA更易实施，条件限制较少，但仍存在咯血、肺损伤、肺动脉穿孔、心包积液等风险及并发症。BPA操作过程主要要求以下几点：(1)准确定位靶向血管，确定病变类型及准确部位，制定BPA次数及方案；(2)因肺动脉壁较薄，导丝穿过血栓及狭窄部位时动作应轻柔，避免形成血管损伤；(3)扩张过程中球囊选择应由小到大，先使用较小球囊对血管预处理，再选用合适尺寸的球囊完成最后的扩张，避免出现血管裂伤；(4)若存在多处病变血管，则应在短时间内尽可能多的完成球囊扩张治疗，但往往患者需经多次BPA治疗才能达到满意疗效。梅奥诊所的一项回顾性研究纳入31例CTEPH患者，共进行了75次BPA治疗，其中出现1例咯血、1例心包填塞及1例再灌注性肺损伤，其余患者的平均动脉压、肺血管阻力、步行测试、心功能分级均有明显改善[33]。日本的一项多中心数据显示308例患者共进行了1408次BPA，术后血流动力学参数保持改善，平均肺动脉压及外周血管阻力较术前明显下降，同时靶向治疗药物及氧疗情况显著减少[34]。由此可见BPA在特定人群中风险/获益比较小，是PEA的有效补充。

当前BPA主要依赖数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)技术成像，成像仅为二维图像，近年来出现的锥形束CT(cone-beam computed tomography，CBCT)技术可将三维断层成像技术与DSA平板探测系统结合，突破造影图像的二维限制，可提高球囊扩张的准确性与安全性[35]。日本的一项研究证实经CBCT诊断的CTEPH病变中有92.6%与BPA期间选择性血管造影的结果高度一致，能清楚的显示和分类CTEPH患者的远端病变[36]。