结直肠癌诊断指标的研究进展

2022-11-25黄硕

今日健康 2022年1期

黄硕

（凌云县人民医院，广西百色，533199）

结直肠癌发病率与死亡率均比较高，2015年全国共有368个登记点的数据符合中国肿瘤登记年报纳入标准，覆盖3 亿人口，占全国2015年年末人口的22.52%，估算全国结直肠癌新发病例数约为38.76 万[1]。结直肠癌由于其常见发病部位是直肠、结肠和乙状结肠等部位，增加其治疗难度及对患者生命安全造成的影响[2]。早期诊断出结直肠癌并在癌症出现转移之前采取科学手段进行治疗，可以有效改善患者病情，提升患者生存质量，延长患者寿命。

1.结直肠癌变分析

结直肠组织微结构是层状上皮结构，该结构由外膜、肌层、粘膜下层、粘膜层四层组成，不同层具有自身特征。结肠组织结构特性，为此部位发生癌变提供一定条件，结直肠癌组织癌变后会出现细胞或组织的异型性，这一组织形态或肿瘤细胞变化，也被称之为“异型增生”，根据肿瘤细胞异型增生同侵袭行为发生关系，肿瘤细胞分为癌前病变与癌变两种不同状态，当肿瘤细胞异型增生未出现侵袭行为称为癌前病变；当肿瘤细胞异型增生同时出现肿瘤细胞侵袭行为称之为癌变[3]。通常公认为结直肠癌细胞侵袭的标志为粘膜肌层和基底膜的突破，瘤细胞浸润到粘膜下层（粘膜肌层突破），称为粘膜下层癌；粘膜内腺体完整性破坏（基底膜突破），侵袭局限于粘膜内称为粘膜内癌。不同的结直肠癌癌变途径与临床特点有所差异。邓嘉文、房静远[4]研究锯齿状结直肠癌的癌变途径和临床特点，结构或提示锯齿状通路的特征性改变是BRAF 基因的突变，CpG 岛的广泛甲基化，丝裂原活化蛋白激酶级联（MAPK）信号通路激活和Wnt信号通路的失活。

2.结直肠癌诊断指标的研究进展

2.1 结直肠癌粪便隐血检测粪便隐血检测在鉴别诊断结直肠癌上具有有效、简单、无创、经济等特点，可以满足患者检测需求。便隐血检测依据检测原理不同，可以分为免疫法、化学法两种。（1）免疫法以胶体金法为代表，通过对人血红蛋白或转铁蛋白等进行检测，判断患者便血情况，此种方式不适合应用于上消化道出血等检测中，假阴性率高[5]。（2）化学法以愈创木脂法为代表，常用匹拉米洞法（呈色指示剂）。匹拉米洞法可以在H2O2 的作用下同血红蛋白发生反应，继而通过颜色不同反应便血情况。匹拉米洞法虽然具有成本低、操作简便等优势，但同时此种方式受动物脏器、动物血等食物，中药、铁剂等药物影响，假阳性率高。便隐血筛查结直肠癌的必要条件是有出血，对暂无出血的肿瘤可出现漏诊，且经常性出现消化道出血、痔疮等患者会对检测结果产生影响，因此此种方式应用率逐渐下降。为应对粪便隐血检测不足，临床上会采取此种检测方式联合其他检测方式的检测模式，提升结直肠癌诊断准确性。张志伟[6]研究，分析粪便隐血及肿瘤标志物联合检验在诊断结直肠癌中的临床价值，观察组TPA、CA724、CA199、CEA 水平均高于对照组，同时粪便隐血+肿瘤标志物诊断特异性、敏感性均高于单方面诊断方式，误诊率、漏诊率低于单方面诊断方式。

2.2 结直肠癌相关肿瘤标志物检测肿瘤标志物检测在结直肠癌鉴别中准确性较高，检测易于操作，患者乐于接受。当前在结直肠癌诊断中，常用肿瘤标志物包括以下几个：（1）谷胱甘肽转移酶（GSTs）。该转移酶主要是一种具备生理功能的蛋白质，其在谷胱苷肽与体内有害化合物结合方面起到催化作用，还可以将体内潜在的染料、药物、亲脂性化合物、致癌物从体内排除，起到解毒目的。GSTs 主要分布在细胞质中，包括π、μ、α、θ四类，其中π类同肿瘤的关系十分密切[7-8]。GST-π是可溶性蛋白的一种，结直肠癌患者血清中GST-π水平增高。（2）GP87。用人大肠腺瘤细胞免疫BalB/ C 小鼠，制备获得克隆抗体，后将可克隆抗体应用Western Blot、SDS-PAGE 法测得，对应抗原分子量为87 000 的糖蛋白，因此命名为GP87。GP87 抗原在正常成人的小肠、大肠等组织中不表达，在结直肠癌中表达率高。（3）癌胚抗原（CEA）。CEA 在诊断结直肠癌中应用十分广泛，其分子量在150 000～300 000，其中一半左右是蛋白质，编码主要位于19 号染色体，成年人胃肠道内科合成并分泌CEA。结直肠癌患者由于肿瘤细胞因极性消失，导致合成的肿瘤细胞因极性消失出现反流的情况，增高血清中CEA 水平[9]。当检测者CEA>20g/L，高度提示结肠癌。（4）CA199、CA125、CA242等。CA199 是应用结肠癌细胞株SwIIb 免疫BalB/C 纯种小鼠和骨髓瘤细胞杂交得到一株编号为1165N5199 的单克隆抗体，其相对分子量在5 000 000，属于神经节苷酯的一种。结直肠癌发病后，受癌细胞产生肿瘤相关抗原影响，会引起血清中CA199 水平升高。CA125 一种特异性糖蛋白，分子量200 000以上，正常人血清CA125<35ng/ml，其水平升高米昂便肿瘤负荷增加。CA242 属于唾液酸化鞘糖酯类抗原，其同腺癌表达关系密切。CA242 水平随着结直肠癌患者分级升高而升高，在鉴别结直肠癌患者分级上意义重大。肿瘤标志物在鉴别结直肠癌上应用率很高，且往往是联合两种及以上肿瘤标志物对患者病情进行判断。赵晓朋、赵猛、任丽[10]研究，分析术前血清CEA、CA199、CA724 联合检测对Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌手术患者预后的预测价值血清CEA、CA199、CA72-4 联合检测阳性者较阴性者AJCC分期高、肿瘤分化程度低，末次随访时155 例死亡、87 例存活，血清CEA、CA199、CA724 联合检测阳性患者总生存期分别为，无进展生存期长于阴性。

2.3 结直肠癌基于分子水平筛查近年来随着分子生物学不断发展，分子生物学检测手段在结直肠癌检测中应用日渐成熟。结直肠癌的病发与发展，均于表观遗传学改变等密切相关，这些改变包括组蛋白修饰、DNA 甲基化、染色质重塑、微小RNA（miRNA）调控等[11-12]。其中以下几种较为常用：（1）miRNA。miRNA 是一种非编码小分子RNA，其含有18～25 个核苷酸，调控靶基因表达可通过对肿瘤基因和抑制因子进行干扰，影响其法阵、侵袭、发生、转移等。张娟、冯燕、和水祥[13]研究，分析MicroRNA-98通过下调EZH2表达抑制结直肠癌细胞的活力与侵袭能力，miR-98 能够靶向调节EZH2 并负向调节SW480 细胞和SW620 细胞中EZH2 的蛋白表达，在SW480 细胞和SW620 细胞中，过表达miR-98 显著下调细胞活力和侵袭能力，而抑制miR-98 表达显著促进细胞生长和侵袭.过表达EZH2 也可促进SW480 细胞和SW620 细胞的生长和侵袭。（2）DNA 甲基化检测，DNA 甲基化属于肿瘤常见的遗传学改变，包括高甲基化、低甲基化2 种形式。结直肠癌基因出现低甲基化，会激活癌基因，促进肿瘤生长；高甲基化抑癌基因，可对癌基因表达产生抑制作用，使其抑癌效应下降，导致肿瘤发生。张桂前、孙鷖、朱红艳[14]研究，观察浆SEPT9 基因甲基化检测在结直肠癌筛查中的应用，结果结直肠癌患者组血浆SEPT9 阳性率为69.23%，结直肠癌术后化疗组血浆SEPT9 阳性率为21.57%，直肠息肉组阳性率为16.67%，与健康体检组阳性率2.98%比较，差异有统计学意义。同一种肿瘤可能有不止一种标志物，同一种标志物也可能会在不同的肿瘤中出现，这一特点为临床选择高灵敏度或高特异性检测某类肿瘤提供了灵活而多样的组合方式[15]。