生物制剂在银屑病特殊人群中的应用

陈 洁 包 军

南京医科大学鼓楼临床医学院，南京，210000

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性疾病，在世界范围内有1.25亿人患病，中国银屑病患者约600万以上[1]。治疗银屑病的传统药物有甲氨蝶呤、环孢素、阿维A等，这些药物具有一定的疗效，但由于其副作用使临床应用在一定范围内受到了限制。目前，我国国家药品监督管理局(NMPA)已批准了以下两类生物制剂用于治疗银屑病-TNF-α抑制剂：依那西普(etanercept，ETA)、英夫利昔单抗(infliximab，INFLI)、阿达木单抗(adalimumab，ADA)；白介素类抑制剂：乌司奴单抗(ustekinumab，USTK)、司库奇尤单抗(secukinumab，SECU)、依奇珠单抗(ixekizumab，IXE)、古塞库单抗(Guselkulmab，GUSK)。相比传统药物，这些生物制剂具有更好的安全性和疗效[2]。本文主要讨论目前已被我国批准使用的生物制剂在孕妇、哺乳期妇女、儿童、慢性感染患者、恶性肿瘤患者及疫苗接种患者等银屑病特殊人群中的应用。

1 妊娠期

妊娠期体内的免疫调节改变倾向于减轻银屑病，但在某些情况下，病情可能会恶化，需要全身治疗。理论上，使用ETA、IXE、GUSK、USTK后要求避孕的时间分别为3周、10周、12周、15周；使用ADA及SECU 治疗后均需避孕20周；INFLI的半衰期较长，应避孕24周后再考虑怀孕。如果没有其他治疗选择，可以考虑在妊娠期的前三个月使用TNF-α抑制剂。ETA胎盘转运少于ADA或INFLI，因此更推荐在妊娠期使用[3]。

1.1 TNF-α抑制剂 在妊娠期间，单克隆抗体通过胎盘主动转运至胎儿，且速率不断增加，在妊娠晚期趋于高峰。因此，母亲接受过生物制剂治疗后，有可能通过胎盘转移至婴儿，出生后的数月内出现免疫抑制[4]。因此，建议在妊娠第20周停止使用INFLI和ADA；如果在此之后继续治疗，则婴儿应在分娩后的前6个月内不接受减毒活疫苗的接种。ETA的胎盘转移少于INFLI和ADA，因此可以延长给药时间至妊娠第30～32周[3]。

1.2 白介素类抑制剂 关于妊娠期使用USTK的研究数据较少：Gisbert等[5]一项在猕猴的妊娠和哺乳期间的研究表明，USTK对于胎儿和新生儿在死亡率、生长性和形态发育以及免疫系统发展方面都是安全的。Wieringa等[6]的报道显示，接受至少一剂USTK治疗的65名孕妇自发性流产或先天性畸形的发生率没有增加。与USTK类似，SECU主要在孕晚期通过胎盘转移。Warren等[7]的研究中，共纳入292例妊娠期银屑病患者，均使用至少一剂SECU，其自发性流产或先天性畸形的发生率同样没有增加。IXE的相关研究数据很少。礼来安全系统中关于IXE临床试验的妊娠相关数据，与美国流行病学和PSOLAR(psoriasis longitudinal assessment and registries，银屑病纵向评估和登记)登记数据中报告的结果一致[8]，但由于安全性数据有限，目前无法对此得出明确的结论[9]。法国皮肤病学会银屑病研究小组建议育龄妇女在GUSK治疗期间和停止治疗后至少避孕12周[10]。

2 哺乳期

研究数据表明，哺乳期使用TNF-α抑制剂对于母乳喂养的新生儿风险很小；USTK、SECU、IXE及GUSK暂不推荐在哺乳期使用。

2.1 TNF-α抑制剂 母乳中INFLI和ETA的浓度很低，几乎检测不到。ADA在母乳中浓度仅为母亲血液浓度的1/100[3]，在哺乳期使用较为安全[11]。由于婴儿通过胃酸消化母乳可使蛋白质降解，因此，哺乳期可考虑使用TNF-α抑制剂[12]。

2.2 白介素类抑制剂 USTK在母乳中的水平非常低，甚至检测不出，婴儿的吸收有限，理论上是哺乳期治疗银屑病的安全选择。Mugheddu等[13]报道了一例哺乳期使用USTK治疗的病例，婴儿没有任何并发症，并且生长曲线正常。SECU是一种大蛋白分子，因此婴儿不太可能通过母乳吸收。但因为相关数据甚少，目前不建议在哺乳期使用SECU进行治疗[3]。GUSK是单克隆免疫球蛋白抗体，由于免疫球蛋白会从母乳中排出，尚不能排除GUSK治疗患者母乳喂养孩子的风险，因此建议哺乳期避免使用GUSK[10]。

3 儿童

TNF-α抑制剂的数据表明，这类药物在治疗儿童银屑病方面安全有效。USTK在国外已获批治疗6岁以上儿童中重度斑块型银屑病，IXE在美国获批用于6岁以上儿童中重度银屑病的治疗，SECU在欧洲可用于6岁以上儿童，GUSK暂未获批相关适应症。

3.1 TNF-α抑制剂 ETA分别被美国食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)和欧洲药品管理局(european medicines agency，EMA)批准用于治疗4岁及6岁以上儿童中重度斑块型银屑病。在一项包括182例4～17岁的银屑病患者、长达264周的研究中，患儿对ETA普遍耐受良好[14]。ADA已被中国NMPA批准用于治疗4岁以上儿童重度斑块型银屑病。INFLI未被批准用于治疗儿童银屑病。

3.2 白介素类抑制剂 USTK已被FDA、欧盟委员会(European Commission，EC)批准用于6岁以上儿童及青少年中重度斑块型银屑病，但国内NMPA尚未批准相关适应症。IXE已获FDA批准用于6岁以上儿童中重度银屑病的治疗。EC已批准SECU用于治疗6岁以上儿童及青少年中重度斑块型银屑病。谢辉等人报道了6例8～17岁患儿使用SECU治疗银屑病的病例，均未出现不良反应[15]。GUSK尚未被批准用于儿童银屑病的治疗，针对儿童银屑病的临床试验正在进行中[16]。

4 HIV感染

TNF水平升高与病毒的高水平复制和疾病发展程度相关，因此，与IL-12/23抑制剂相比，感染HIV的银屑病患者应优先选择TNF-α抑制剂[17]。如果没有其他选择，并且HIV病毒载量无法持续检测时，优先考虑使用ETA进行治疗(优先于ADA、USTK、INFLI)[12]。

4.1 TNF-α抑制剂 由于传统上将HIV阳性患者排除在任何类型的临床试验之外，因此该人群中TNF-α抑制剂的管理知识主要基于病例报告和病例分析。接受治疗ETA和INFLI治疗的HIV阳性患者大多数较为成功，没有改变CD4+T细胞计数和病毒载量，未出现其他机会性感染[9,17]。至今，已报道的7例ADA治疗HIV阳性银屑病患者，没有出现并发症[18]。

4.2 白介素类抑制剂 USTK已应用于抗逆转录病毒治疗的HIV患者，与TNF-α抑制剂一样，不仅显示出良好的安全性，目前也取得了良好的疗效[19]。Pangilinan等[20]报道了2例红皮病型银屑病的艾滋病毒患者分别使用IXE及SUCE治疗，显著清除皮损，并未发现复发或机会性感染。提示抗IL-17单克隆抗体可能是HIV感染的银屑病患者有效和潜在的治疗选择。目前尚无在HIV相关银屑病患者中使用IL-23抑制剂的公开数据，但是与TNF-α抑制剂相比，IL-23抑制剂发生机会性感染的风险更低[9]。

5 病毒性肝炎

各银屑病指南均强烈建议在开始使用生物制剂前筛查乙型和丙型病毒性肝炎。对乙型肝炎患者，应评估HBsAg、HBc-Ab和HBs-Ab，如果HBsAg或HBcAb阳性，应继续评估HBV-DNA；丙型肝炎患者应评估HCV和HCV-RNA[21]。

5.1 TNF-α抑制剂 TNF-α在清除肝炎病毒过程中起重要作用，因此，TNF-α抑制剂可能导致肝炎再活化或疾病恶化。

5.1.1 乙型肝炎 未感染乙肝或未对乙肝病毒形成免疫的患者可以使用TNF-α抑制剂进行治疗。但在开始治疗前，最好进行充分的疫苗接种(首次接种或在抗体滴度低的情况下加强接种)[21]。活动性乙型肝炎阶段，不允许使用生物制剂进行银屑病治疗[21]。对HBsAg+/抗HBc+或HBsAg-/抗HBc+的患者应进行抗病毒治疗，并且应持续至停止生物制剂治疗后6个月[22]。乙肝病毒感染已治愈(HbsAg-，抗Hbc-，抗Hbs-)的患者可以接受生物治疗，但必须在监测下进行，以防止隐匿携带者的病毒重新激活。

5.1.2 丙型肝炎 就丙型肝炎而言，TNF-α似乎也参与了HCV病毒的清除[3]。然而，许多临床和实验证据表明，TNF-α水平的升高并不总是有利于控制丙型肝炎。因此，一般认为在慢性丙型肝炎患者中使用TNF-α抑制剂是相对安全的。但是每3～6个月需监测肝功能和HCV-RNA病毒载量[21]。

5.2 白介素类抑制剂 关于IL-12/23抑制剂对乙型肝炎或丙型肝炎活化的作用，目前临床资料极少。因为大多数有病毒性肝炎的银屑病患者都被排除在IL-12/23抑制剂的临床研究之外，所以目前只发表了非常有限的相关临床和实验数据，因而无法得出明确的结论。美国胃肠病协会(AGA)建议对用USTK治疗的HBsAg+/抗HBc+或HBsAg-/抗HBc+患者进行抗病毒预防，并在停止免疫抑制治疗后持续6个月[22]。有文献报道，分别有5例HBV、3例HCV和1例HBV/HCV合并感染的银屑病患者使用SECU治疗，均未发现肝酶或病毒载量明显升高[23]。Duncan等[24]报道了一例HBsAg+/抗HBc+的患者在使用GUSK后未发现肝酶或病毒载量明显升高。

6 潜伏结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)

对于LTBI患者，TNF-α抑制剂和USTK应在抗结核治疗至少1个月后使用。目前数据显示使用IL-17抑制剂较为安全，而IL-23抑制剂需要更多的临床数据。

6.1 TNF-α抑制剂 接受TNF-α抑制剂的银屑病患者，可能会重新激活潜伏的结核感染[25]。因此，需要在治疗开始之前对所有患者进行LTBI筛查。如果尚不清楚结核病状况，则必须强制使用9个月以上的异烟肼进行预防，并在预防治疗至少1个月后开始进行生物制剂治疗[3]。

6.2 白介素类抑制剂 USTK在Ⅲ期试验开始之前确定了167例LTBI患者，其中仅1例未接受异烟肼预防的患者出现了LTBI激活。但有个别病例报道称，即使在患者已接受异烟肼预防后，仍发生了LTBI激活[9]。IL-17抑制剂在结核感染的银屑病治疗中的安全性较好，且尚无潜伏结核感染再激活的病例报道[25]。目前尚无IL-23抑制剂的相关数据。

7 恶性肿瘤患者

已行根治术治疗5年以上未复发或转移的恶性肿瘤患者，可考虑使用生物制剂治疗[26]。对于合并淋巴系统恶性肿瘤的患者，不建议使用生物制剂治疗[27]。

7.1 TNF-α抑制剂 美国2000-2012年的医疗保险数据显示，接受TNF-α抑制剂治疗的恶性肿瘤患者复发风险无明显升高。同时，一项随访6.8年的研究显示，接受TNF-α抑制剂治疗的恶性肿瘤患者复发风险较非生物治疗者相仿[28]。

7.2 白介素类抑制剂 Gkalpakiotis等[29]报道了一例有恶性黑素瘤病史的老年男性，在手术切除后5年开始使用生物制剂治疗，接受USTK治疗7年肿瘤无复发。7例接受SECU治疗、1例接受IXE治疗、2例接受SECU及IXE治疗的恶性肿瘤患者，在使用生物制剂治疗12个月内未发现肿瘤复发或转移[30]。

8 疫苗接种患者

在使用生物制剂期间可以注射灭活疫苗和基因重组疫苗，但注射前是否应停止生物制剂的使用尚无统一结论。对于TNF-α阻断剂，建议注射疫苗前停止生物制剂1～2个半衰期，在注射疫苗后1～2周继续治疗。在使用IL-17抑制剂期间注射灭活疫苗或基因重组疫苗无需停药[4]。接种活疫苗前建议停用生物制剂6～12个月，接种带状疱疹疫苗需在停用生物制剂12个月后[26]。建议在接种活疫苗4周后进行生物制剂治疗[31]。

9 总结

生物制剂在特殊银屑病患者群体，如孕妇、哺乳期妇女、儿童、慢性感染患者、恶性肿瘤患者及疫苗接种患者等通常被排除在临床试验之外，相关数据和临床观察病例有限，导致生物制剂在此类患者的应用仍存在局限和一定的难度。本文总结了近年来相关的指南建议及病例报告，归纳讨论了目前在我国已投入临床使用的银屑病相关生物制剂在上述特殊群体中应用的临床数据，对临床有一定的指导意义。但目前仍缺乏白介素类抑制剂在上述特殊患者群体中应用的数据，因此需要更多相关临床研究，帮助特殊银屑病患者群体接受更个性化的治疗方法。