系统性红斑狼疮男性患者临床特征研究进展

李 敏 夏育民

西安交通大学第二附属医院皮肤科，陕西西安，710004

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是典型的自身免疫性疾病之一，以产生大量的自身抗体及全身多器官受累为特征，患病率约12/105～39/105[1]。其中，90%患者为育龄期女性。SLE在任何年龄段均可被诊断，10岁以下儿童女性和男性患病率比(female:male F∶M)约为1.2[2]，育龄期F∶M显著增高至8～15[3]，在老年人该比例逐渐下降至3[2]。F∶M随年龄增长呈动态变化。多数男性SLE患者诊断疾病发生在20岁以前或更晚。

目前认为，男性SLE病因可能与遗传因素、基因染色体、性激素、胎儿发育阶段宫内性激素水平异常、免疫器官发育异常及工作生活习惯等因素相关。整体上，男性SLE患者的临床表现谱与女性相似，但在受累器官、疾病严重程度、并发症及预后等方面与女性存在差异。男性SLE治疗原则与女性患者相似，但在药物选择方面有区别。由此可见，男性与女性SLE在诸多方面存在差异，将男性SLE简单归入SLE，尤其与女性SLE不加区别的讨论或研究，存在不妥之处。实际上，对于性别差异较大的疾病，应基于其特征，改进其诊断与治疗方法，给予患者针对性的治疗及健康管理[4]。本综述，对于男性SLE的临床特征及研究进展进行深入分析。

1 男性SLE病因及机制

SLE病因尚未明确，大量研究显示遗传、性激素、环境、感染等因素与本病有关。男性SLE的病因可能与以下几个方面相关，但仍需进一步研究阐明。

1.1 遗传及染色体因素 遗传因素在SLE易感性中起着重要作用。与普通人群相比，SLE患者一级亲属患病风险增加了17倍[5]。分析SLE患者的女性、男性和两性亲属受影响的相对危险度时发现,受影响的男性亲属往往有较高的相对危险度[5]。应用全基因组关联研究(GWAS)已发现60多种与SLE相关的基因位点，其中基因位点BANK1、STAT4、BLK、TNFAIP3、TNFSF4、IRF5和HLA的男女比例为9∶1[6]。Xing等人研究证实了13q32是非洲裔美国人SLE的易感基因之一，且男性为高危人群[7]。一项队列研究中评估SPP1多态性与SLE关联的队列研究，结果显示，SPP1基因可能与SLE的发展有关，尤其是在男性中[8]。此外，TLR7基因的rs3853839与男性SLE具有很强的关联性，尤其在中国及日本男性中[9]。活动期SLE患者外周血单核细胞 TLR 7mRNA 表达高于稳定期SLE患者和正常人。TLR 7促进IFN-α、IL-6、IL-8、IL-10、TNF等细胞因子的产生，参与SLE的发病[10]。

SLE与性染色体异常有关。男性SLE患者的Klinefelte综合征发病率增加了14倍[11]。Klinefelte综合征是一种性染色异常(染色体核型多为47，XXY)疾病，主要表现为睾丸硬小、类无睾症身材、男性乳腺发育、性功能障碍、不育等症状[11]。减数分裂期间X染色体的不分离导致染色体核型含两条X(46+XX或47+XXY)。含两条X染色体发生SLE的概率是含一条X染色体(46+XY)SLE发病率的10倍，SLE部分易感性由X染色体剂量效应所致[12]，而且，合并Klinefelter综合征的SLE患者与单纯SLE相比，前者时狼疮症状(不包括狼疮性肾炎)更为严重[2]。

1.2 性激素 性激素被认为是SLE的重要发病因素。雌激素作用于免疫系统，引起免疫功能异常激活，使B淋巴细胞产生大量自身抗体而发病。男性以雄激素为主，雄激素被认为是SLE的保护因素。女性SLE患者的雄激素水平低于对照组[13]，那么男性SLE患者是否具有雄激素分泌不足的特征?这仍需进一步研究阐明。大多数男性SLE患者性腺功能正常，而疾病以及治疗副作用可导致性腺功能异常[14]，影响雄激素的分泌。

雄激素参与了免疫器官的发育成熟过程。自身免疫调节基因位(autoimmune regulator AIRE)是一种在胸腺髓质上皮细胞中表达的转录调节因子，是T淋巴细胞发育成熟中免疫耐受和阴性选择的关键因素。AIRE的表达与自身免疫性疾病相关。女性胸腺中的AIRE表达降低，尤其在青春期后[15]。Zhu等发现雄激素受体与AIRE启动子结合并增加AIRE的表达，因此男性AIRE的表达增加[16]。那么男性SLE患者是否发生AIRE的表达减少或雄激素及其受体异常？其机制是什么？这些都值得进一步研究，可为男性SLE的研究提供新思路。

SLE患者胎儿发育阶段宫内性激素水平异常可能参与了发病。Lutchmaya等[17]发现，右手的2D∶4D(第二与第四个手指长度比)与羊水中雄激素与雌激素浓度比(FT/FE)之间呈负相关，并且与性别无关。男性SLE患者与正常男性、女性相比，前者右手的2D∶4D降低。间接证明了SLE患者产前宫内处于高雄激素、低雌激素环境[18]。因此，男性2D∶4D降低可能会成为男性SLE的发病特征之一。

1.3 工作及生活习惯 紫外线可诱发或加重SLE。生活及工作中男性户外活动、接触紫外线的机会多于女性，而较少使用防晒霜。这一社会特性可能会增加男性SLE患者诱发与加重的几率，但目前缺乏关于这方面的研究，这值得进一步研究。紫外线使皮肤组织DNA结构发生改变，抑制DNA甲基化[19]。但是，通过抑制DNA甲基化而引发SLE的具体机制仍未明确。紫外线还可激活Th2细胞和调节性T细胞，减少Th1细胞，增加炎症介质[20]。紫外线导致的表皮损伤可能会驱动全身的自身免疫反应，并可能诱发某些鼠模型的狼疮性肾炎[21]。Ansel等[22]研究发现，紫外线会导致BXSB雄性小鼠过早死亡，还会导致BXSB雄性小鼠血清dsDNA抗体产生、脾B细胞活性和肾小球炎症变化显著增加。这些机制可能参与了紫外线诱发或加重SLE。

1.4 微生物感染 近年来，不断有证据证明肠道微生物群在机体免疫系统、健康和疾病等方面有着重要的影响作用。已发现发生炎症性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎和SLE等疾病的患者肠道微生物组成、组成成分间比例发生改变[23]。Manfredo等[24]研究发现，鸡肠球菌(革兰氏阳性肠道致病菌)的感染会破坏肠道屏障的完整性，鸡肠球菌向肠系膜静脉、肠系膜淋巴结和肝脏移位。在SLE患者中观察到鸡肠球菌向肝脏的移位，血清学可检测到抗核抗体和抗dsDNA抗体。该研究阐述了在鸡肠球菌这一肠道微生物的作用下，驱动自身免疫性疾病的发病。但其在自身免疫性疾病的的发生、发展过程中的具体机制尚未明确，这值得进一步深入研究。这一发现可能为系统性红斑狼的的发病机制、性别差异以及治疗提供新的方向。

2 男性SLE临床表现

男女性SLE的临床表现谱有共同之处，但其差异更值得关注。非特异性症状中，发热(男性47.4%和女性36.5%)[25]、体重减轻(男性13.7%和女性9.5%)[26]男性较常见。皮疹中男性更易出现盘状红斑(男性12.1%和女性5.0%)[25]。男性SLE循环系统损伤，例如血管炎、高血压、血脂异常、缺血性心脏病、外周动脉疾病、肺栓塞和血栓形成更容易出现[26]。男性吸烟等不良生活习惯可能增加了心血管损伤发生风险[27],神经精神狼疮(男性7.9%和女性4.5%)[25]、胸膜炎(男性34.9%和女性21.7%)[26]也多见于男性。而肌肉骨骼受累(男性42.1%和女性54.6%)[25]、光敏感(男性46.1%和女性62.4%)[26]、雷诺现象(男性23.7%和女性35%)[26]、关节炎(男性45.8%和女性55.4%)[25]女性更常见。狼疮性肾炎是SLE最常见的并发症，男性SLE患者肾脏受累(男性44.8%和女性29%)[26]较女性更常见。男性SLE患者的SLEDAI评分高于女性，易出现肾损害、神经精神系统受累有助于解释这一现象。

血清学方面，抗dsDNA抗体升高(男性78.6%和女性72.9%)[26]、抗心磷脂抗体升高、补体C3减少降低在男性SLE患者中更常见[28]。而血液系统中白细胞总数减少和淋巴细胞减少则女性患者更常见[25，26，28]。

3 男性SLE治疗

男性SLE的治疗原则与女性相似，但在多个方面与女性SLE患者治疗存在差异。女性SLE多见于育龄期，需考虑妊娠相关问题。男性SLE住院次数、时间多于女性[26]，更多的男性SLE患者治疗需使用免疫抑制剂、生物制剂、替代疗法等，这些也证明了男性SLE疾病严重程度高于女性。治疗旨在减少疾病活动，控制并缓解器官损伤，防治并发症，防止疾病或治疗造成的损害。

药物干预的同时还应加强生活、心理干预。生活习惯指导，包括避免日晒，预防感染以及戒烟。Jewell等[29]研究表明吸烟会降低羟氯喹治疗反应率，而且，吸烟的SLE患者显微镜下血尿、蛋白尿和SLEDAI评分高于不吸烟者[30]。戒烟还可能减少狼疮相关的心血管事件的发生风险。予以心理健康教育，建立治疗信心，尤其是男性患者被诊断为普遍认为是“女性疾病”的SLE，更应注重其认知和心理方面的管理。

3.1 羟氯喹 羟氯喹被推荐为男女性SLE的基础治疗，应持续使用。羟氯喹对于SLE患者有诸多益处，包括改善皮疹、降低器官早期损伤的风险、预防疾病复发、抗血栓、降低血脂浓度、抗动脉粥样硬化和抗感染特性[31-33]，同时可增加SLE患者存活率[33，34]。羟氯喹对SLE患者多个方面的益处、成本低、安全性高的特征，这些使其在SLE治疗中广泛使用。但男性SLE患者疾病严重程度常高于女性患者，因此在使用羟氯喹的基础上常联合使用糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂。使用羟氯喹时需定期进行眼底检查、及时发现视网膜病变。

3.2 糖皮质激素 除存在禁忌征外，几乎所有SLE患者都会使用到糖皮质激素。男性SLE因疾病严重程度常高于女性，糖皮质激素的累计剂量常大于女性[35]。长期大剂量使用糖皮质激素时，应注意糖皮质激素的相关损害，包括缺血性骨坏死、骨质疏松性骨折、糖尿病、白内障、增加心血管事件等的发生风险[34，36]。病情缓解后应使用较低维持剂量，减少糖皮质激素相关损害副作用。

3.3 免疫抑制剂 男性SLE患者常用的免疫制抑制剂与女性相似，主要包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯。男性SLE患者与女性相比更易出现狼疮性肾炎，环磷酰胺与皮质类固醇联合使用，已成为诱导增生性狼疮性肾炎缓解的一线治疗方法，有效降低了SLE患者的五年病死率。使用环磷酰胺时，应采取适当的避孕措施，有生育要求者可考虑治疗前精子储存[29]。

3.4 生物制剂及其他治疗方法 不断研发的生物制剂，多用于难治性SLE患者，而难治性SLE多见于男性(男性32.9%和女性23.6%)[26]。贝利尤单抗是一种抗B细胞激活因子(B-cell activating factor BAFF)单克隆抗体，是FDA在RCT评估后首个批准用于SLE的药物。贝利尤单抗能有效减少系统性红斑狼疮的活动，并延迟狼疮发作的时间。但因其费用高昂，贝利尤单抗尚未作为系统性红斑狼疮患者的一线治疗。利妥昔单抗(rituximab RTX)是一种抗CD20单克隆抗体。但利妥昔单抗在系统性红斑狼疮中的随机对照试验未能达到其主要临床终点，目前还尚未用于SLE的临床治疗[37]。Condon等[38]研究发现，利妥昔单抗可能是治疗早期难治性狼疮性肾炎的有效药物，而且避免使用糖皮质激素。血浆置换和血液透析，多用于病情严重或危及生命的SLE患者。

4 男性SLE预后及生活质量

男性SLE病死率高于女性[28,39]。疾病相关的心血管事件、感染和狼疮高度活动是SLE患者的主要死亡原因[34]，男女性患者死亡原因一致。男性SLE患者更易出现肾脏损害、终末期肾病、神经精神系统狼疮[40]，促使男性SLE患者疾病活动度和病死率高于女性患者且预后较差。

一些研究表明，SLE患者易患抑郁症[41]、焦虑症[42]。Macêdo等[43]研究表明，女性SLE患者焦虑症及抑郁症患病率高于男性患者[38]。男性SLE患者发生抑郁症和焦虑症的患病率与正常男性之间没有显著差异。然而，当该研究结果与流行病学调查结果相比时，男性SLE患者抑郁症的患病率高于正常男性的患病率。但该研究中研究对象数量较少，可能会影响关联性分析。疾病产生的疼痛及精神认知、劳动耐力、社会功能的改变会影响SLE患者的精神心理状态，同时也会影响SLE患者的生活质量。目前关于SLE患者精神障碍的报道，研究对象多为女性，缺乏男女性SLE患者发生精神障碍差异的研究，这些仍需进一步研究。临床医生在治疗SLE患者时，可将生活质量的改善作为疗效评价标准之一，提高男性SLE患者生活质量，使其能更好的恢复社会功能。

5 总结及展望

随着SLE诊断和治疗水平的不断改进，SLE患者存活率已显著提高，5年、10年和15年生存率分别为92%～95%，85%～89%和79%～82%[44]。但SLE患者死亡风险仍是普通人群的2～5倍[34,45]。男女性SLE在诸多方面存在的差异性，给疾病的病因研究、诊断、治疗等方面带来巨大的挑战。男性SLE病因及发病机制、临床表现、治疗、更高的疾病严重程度及死亡率等问题仍未得到确切的解释和改善途径，可能还存在一些潜在的问题。深入研究男性SLE的疾病特征，以期及时、准确的识别诊断和男性SLE，为其提供更有效的治疗和健康管理，减轻个人、家庭及社会的经济负担。