PD-1/PD-L1抑制剂治疗三阴性乳腺癌研究进展

李湘群

常德市第一人民医院 湖南 常德 415000

在全球范围内,乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中占首位,严重威胁女性健康。2018年全球新发乳腺癌210万例,因乳腺癌死亡63万例[1]。其中三阴性乳腺癌(TNBC)较其他乳腺癌亚型更具有侵袭性。OAKMAN等[2]报道,TNBC患者的发病年龄比较轻,大多为绝经前女性,组织学分级多在Ⅲ级以上。其特点是三个特征性受体,即雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER-2)表达均为阴性。但因为受体表达的缺乏,TNBC对内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗效果欠佳,其常规治疗方案有手术、化学治疗、放射治疗及新辅助治疗等,但患者并发症多,不良反应大。免疫治疗在多种实体肿瘤中取得重要突破,如非小细胞肺癌、黑色素细胞瘤等[3]。基因组不稳定以及高突变负荷使得TNBC具有较高水平的免疫原性,因而成为乳腺癌中免疫原性最强的亚型[4]。2018年底于欧洲肿瘤内科学会年会上公布了Ⅲ期IMpassion130研究成果,在PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性TNBC人群中,与单独化疗相比,PD-L1抑制剂联合化疗能够显著延长患者无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)[5-6]。2019年初FDA加速批准PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Atezolizumab)用于治疗PD-L1阳性不可手术的局部晚期TNBC或转移性TNBC,使乳腺癌正式进入免疫治疗的时代。本文就TNBC中PD-1/PD-L1信号通路、PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用及相关研究进展作一综述。

1 PD-1/PD-L1信号通路

免疫治疗是与其他治疗恶性肿瘤的方式完全不同的一类全新肿瘤治疗模式,其主要机制是改变肿瘤微环境,利用免疫细胞识别杀伤肿瘤细胞,从而抑制肿瘤的生长。肿瘤细胞则通过表达抑制性分子和分泌细胞因子等来削弱免疫细胞的抗肿瘤活性,从而逃避免疫系统的识别与杀伤。因此,肿瘤免疫治疗并非直接靶向肿瘤,而是通过刺激肿瘤特异的T淋巴细胞,使其杀灭肿瘤细胞,并产生持续的抗肿瘤免疫记忆。免疫疗法包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、免疫调节剂及过继性免疫治疗[7]。免疫检查点是维持免疫系统稳定的众多抑制性通路中重要的一环,肿瘤细胞利用特定的免疫检查点逃避免疫细胞,得以继续生长、转移。PD-1和结构表达相似的细胞毒T细胞相关蛋白4(CTLA-4)是两个最重要的T淋巴细胞免疫检查点,目前研究较多的是PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路。PD-1是CD28超家族成员,主要表达于活化T细胞、B细胞、单核细胞和调节性T细胞,是一种免疫抑制分子[8],以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗自身免疫性疾病等具有重要意义[9]。PD-1由胞外区、疏水性跨膜区和胞质区三部分组成。其中,胞质区包含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)。PD-L1是PD-1最重要的配体。PD-1与PD-L1结合后,ITSM中酪氨酸发生磷酸化,下调下游通路,使T细胞活化受到抑制,诱导T细胞凋亡。研究显示,人类多种肿瘤组织中都有PD-L1的高表达[10]。PD-L1在肿瘤细胞的表达机制目前有两种学说[11-12]:①由肿瘤基因调控的固有免疫抵抗,诱导肿瘤细胞持续性表达PD-L1蛋白,该表达与肿瘤微环境无相关性;②由肿瘤微环境调控的适应性免疫抵抗,诱导PD-L1非持续性表达[13]。因此,通过阻断PD-1/PD-L1通路可以逆转肿瘤介导的免疫抑制,恢复T细胞的抗肿瘤活性,从而抑制肿瘤进展。目前多项临床试验已验证,阻断PD-1/PD-L1通路具有良好的抗肿瘤效果。

2 PD-1/PD-L1信号通路与TNBC

PD-L1表达于肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞表面。2014年MITTENDORF等[14]发现,PD-L1无论在RNA水平还是蛋白水平,TNBC的表达均高于非TNBC,差异具有统计学意义。约20%TNBC患者PD-L1阳性,且在PD-L1阳性患者中95%病理学分级为Ⅲ级,说明PD-L1表达与TNBC恶性程度呈正相关。MUENST等[15]发现PD-L1高表达与ER阴性、淋巴结转移、Ki-67高表达以及组织学分级高度相关,与患者更差的总生存率亦相关。2015年ALI等[16]一项研究显示,在纳入的3916例乳腺癌患者当中,PD-L1表达阳性率为1.7%,其中TNBC中PD-L1表达阳性率最高,为19.0%。

综上,TNBC中PD-L1表达高于其他分子分型的乳腺癌,且PD-L1表达与患者的预后不良有关。PD-1/PD-L1对于TNBC预后的预测有着重要的价值。

3 PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC中的应用

3.1 抗 PD-1/PD-L1 药物

近些年来,在多种发病率较高的肿瘤中开展了抗PD-1/PD-L1药物治疗相关研究。目前,PD-1抗体代表药物派姆单抗(Pembrolizumab)、纳武单抗(Nivolumab),PD-L1抑制剂代表药物阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)已经被FDA批准上市,用于多种实体肿瘤的治疗,累计批准用于11个适应证的治疗,但不同类型肿瘤其治疗效果也存在差异。KEYNOTE-012是一项多中心、非随机的Ⅰb期临床试验,该研究共筛选出111例TNBC患者,PD-L1表达阳性(PD-L1表达于细胞基质或≥1%肿瘤细胞)者占58.6%,其中32例患者接受Pembrolizumab治疗,有5例出现3级及以上不良反应,27例进入抗肿瘤活性评估,客观缓解率(ORR)达18.5%(95%CI=6.3%～38.1%)[17]。患者耐受良好,中位总生存期(mOS)达10.2个月(95%CI=5.3～17.5个月)。KEYNOTE012也对PD-L1阳性的转移性TNBC的免疫治疗进行了相关研究,患者总体临床获益率44%,不良反应可耐受。在接下来进行的Ⅱ期临床试验KEYNOTE086研究中,继续评估了转移性TNBC患者后线治疗选择单药Pembrolizumab的有效性和安全性,证实了Pembrolizumab安全有效,并且在出现缓解后仍然表现出较为持久的抗肿瘤活性。

3.2 联合化疗

化疗促使肿瘤细胞凋亡后释放大量肿瘤抗原,不仅可降低肿瘤负荷,还能消除免疫抑制细胞,削弱调节性T细胞(Treg)的负性调节功能,调节免疫微环境,增强免疫作用。免疫治疗可进一步清除化疗耐药的肿瘤细胞。因此,免疫治疗联合化疗可增强机体的抗肿瘤效应。研究表明,免疫治疗前先进行化疗诱导,可能会更好地帮助抗原提呈,提高抗PD-1/PD-L1药物的抗肿瘤活性[18]。2016年ASCO公布了NCT0163970研究结果,这是一项多中心Ⅰb期临床试验,研究Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇的安全性和有效性,研究共纳入32例患者,中位随访时间为5.2个月,联合用药组的ORR为38%(95%CI=21%～56%),其中完全缓解率(CR)为3%,部分缓解率(PR)为34%。在安全性方面,两者联合治疗与两者单用时相似。2018年底ESMO公布了IMpassion130Ⅲ期试验结果,研究共纳入902例转移性或局部晚期无法手术切除的TNBC患者,随机分成2组,每组451例患者,均行PD-L1检测。主要研究终点包括PFS及OS。902例患者中PD-L1阳性者共369例,185例患者给予Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇治疗,184例患者给予白蛋白结合型紫杉醇和安慰剂治疗,结果联合用药组患者PFS和OS分别为7.2、21.3个月,安慰剂组分别为5.5、17.6个月,联合用药组的优势不显著。而在369例PD-L1阳性人群中,联合用药组PFS和OS分别为7.5、25.0个月,安慰剂组分别为5.0、15.5个月,两组的ORR分别为53%和33%,两组的PFS及OS差异具有统计学意义[5]。2019年3月8日,美国FDA批准Atezolizumab用于PD-L1阳性的不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者的治疗,并得到2019第1版美国国立综合癌症网络指南推荐[19]。在此之前,没有任何免疫治疗药物被批准用于任何类型的乳腺癌的治疗。目前,有更多PD-1/PD-L1抑制剂与化疗药物联用的研究正在进行中。

3.3 在新辅助治疗中的应用

一项大规模、双盲、Ⅲ期KEYNOTE-522研究纳入1174例乳腺癌患者,对比Pembrolizumab+紫杉醇+卡铂与安慰剂+紫杉醇+卡铂的有效性,基于独立数据检测委员会进行的中期分析显示,无论PD-L1表达状态如何,Pembrolizumab联合化疗与单独化疗相比,患者病理性完全缓解(pCR)率有显著改善[20]。中位随访15.5个月时,Pembrolizumab联合化疗组患者新辅助治疗期的疾病进展和辅助期的复发风险均降低了37%。在刚刚结束的圣安东尼奥乳腺癌大会上,公布了NeoTRIPaPD-L1Ⅲ期试验结果,对于TNBC患者而言,与新辅助化疗单用相比,新辅助化疗中加入Atezolizumab并不能改善患者pCR率。该研究纳入了280例早期高危和局部晚期或炎性TNBC患者,随机分两组,一组患者接受新辅助化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)联合Atezolizumab治疗,另一组患者只接受卡铂+白蛋白结合型紫杉醇治疗。结果显示,联用Atezolizumab治疗约6个月后患者的pCR率轻度提升,但组间比较差异无显著性。在PD-L1阳性患者中,联用Atezolizumab也可以在一定程度上改善pCR率,但组间比较差异亦不具有显著性。因此并非所有临床试验PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中均能取得好的疗效。在晚期难治性乳腺癌患者中,免疫治疗取得了较长时间的临床反应,大约20%的患者获得生存获益,然而亦有一半的患者对免疫检查点抑制剂无效[21-22]。因此,阐明这些患者中免疫检查点抑制剂不能恢复抗肿瘤免疫活性原因,是未来肿瘤免疫治疗的重中之重。

PD-1/PD-L1通路抑制剂具有高效和广谱的抗肿瘤特点,在多种实体肿瘤中均体现出一定的作用,美国FDA已批准多个PD-1或PD-L1抑制剂用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗。但是针对免疫原性较弱肿瘤类型的临床研究以及如何更好控制药物附带的免疫毒副反应方面仍有提升的空间。在KEYNOTE028研究中,纳入25例ER阳性、Her-2阴性及PD-L1表达阳性的患者。中位随访时间7.3个月,ORR为12%。另有临床试验表明,PD-L1表达越高,患者临床获益越大,但PD-L1表达低的患者,也有一定的临床获益,因此,探究HR(+)/Her2(-)、HR(-)/Her2(+)、HR(+)/Her2(+)亚型乳腺癌免疫治疗的临床效果亦是免疫治疗研究的方向之一。

总的来说,TNBC是最具有免疫原性的乳腺癌亚型。但TNBC的免疫治疗还不能像非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤一样有如此好的疗效,所以将来乳腺癌的免疫治疗,可能更多是与化疗等治疗方案联合,以取得更好的治疗效果。最近的研究表明,免疫治疗的效果也与细胞代谢和机体生理状态有关。PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定(MSI)等多个免疫相关指标在多个指南中被作为肿瘤治疗的疗效预测标志物,用于指导免疫治疗。乳腺癌患者在免疫治疗中要想取得获益最大化,则需依靠这些内在和外在的生物标志物的进一步研究。截至目前,获得FDA认证检测PD-L1表达的抗体包括SP142和22C3,但是对药物疗效预测价值仍有待证实,且检测标准值也尚未完全统一。

总之,PD-1/PD-L1抑制剂作为肿瘤研究领域的一个热点,可改变肿瘤微环境,利用免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞,从而抑制肿瘤的生长,使其成为一种治疗癌症的新的突破点。其既可以作为药物靶点,单药或者联合化疗、放疗、其他靶向治疗等治疗TNBC,也可以作为一项可能的预后指标应用于TNBC,对于TNBC预后的预测有着重要的价值。展望未来,应规范PD-1/PD-L1的检测手段及阳性标准,研发更加有效的免疫治疗药物,探索更加有效的免疫治疗与其他治疗方式联合应用的方案,明确生物标志物预测价值,统一生物标志物的检测及制定免疫治疗反应评价标准并积极寻找合适的亚组人群,以践行个体化治疗和精准治疗的原则。相信随着研究的进步以及临床医生的不懈努力与探索,TNBC患者的治疗将进一步深入。