老年急性髓系白血病的治疗进展

2022-11-25钟琳

今日健康 2022年4期

钟琳

广西壮族自治区桂东人民医院广西梧州 543000

老年人是急性髓系白血病的好发人群，其中约有50%的病患首次确诊时年龄在65岁及以上，由于老年病患机体状况差、同时伴有多种并发症和疾病自身因素等，导致预后不佳，生存率较低[1-2]。伴随临床对白血病发病机制研究的不断深入，免疫调节、分子生物学以及细胞遗传学等逐渐被临床所掌握，因此在治疗措施方面也有明显提升，越来越多的新药被应用于疾病治疗中[3]。本文在参阅临床大量文献的基础上，对急性髓系白血病治疗情况进行分析，现阐述如下。

一、疾病特点

（1）老年病患全身各项器官功能均有显著下降，机体免疫功能降低，同时还会伴有不同脏器疾病，在开展化学药物治疗时，药物在机体内代谢速度下降，蓄积的药物水平逐渐升高，出现各种毒副作用[4]。（2）利用细胞遗传学以及分子生物学能够对急性髓系白血病实施更加准确的分子分型，同时预测疾病预后。在胡秀英等[5]人的研究中，发现56例病患中有18例存在染色体核型异常情况，其中最常见的结构异常是t（8；21），数目异常是+8、-Y。因此其认为成年人急性髓系白血病存在明显细胞遗传学特点，可利用其遗传学特点对疾病进行诊断，并协助疾病分型和判断预后。

二、治疗措施

2.1 化疗

2.1.1 高强度化疗

当前，临床对急性髓系白血病的规范诱导治疗措施是“3+7”方案，使用3天蒽环类药物以及7天阿糖胞苷，该种治疗方案在疾病缓解率方面可达到60%至80%[6]。去甲氧柔红霉素是临床治疗白血病的常用药物，但是在药物使用剂量方面，临床尚未得出规范结论。在孙爱宁等[7]人的研究中，其分别观察8mg/㎡、10mg/㎡以及12mg/㎡去甲氧柔红霉素在急性髓系白血病中的治疗情况，结果发现完全缓解率分别是73.6%、84.1%、86.7%。因此其认为对于高危病患建议去甲氧柔红霉素剂量选择12mg/㎡，而对于中低危病患则可选择10mg/㎡的剂量开展诱导治疗。然而尽管强化化疗可以使老年AML患者获得较高的完全缓解率，但可能出现的毒性和致命副作用限制其在不适合强化治疗的老年病患中的应用。

2.1.2 降低强度化疗

粒细胞集落刺激因子、阿糖胞苷以及阿柔比星方案（CAG方案）属于小剂量、长疗程方案，因毒性小、安全性高等特点，被临床医师以及病患接受。在李丹丹[8]的研究中，其对老年急性髓系白血病病患开展CAG方案治疗，用药后总有效率是94.4%，不良反应总出现率是5.6%。因此其认为对老年急性髓系白血病病患进行CAG方案治疗，能够提升治疗效果，增强安全性。粒细胞集落刺激因子同小剂量阿糖胞苷存在协同作用，同时粒细胞集落刺激因子受体能够表达于全部白血病细胞。粒细胞集落刺激因子能够增强白血病细胞毒作用，进而提高疾病缓解率。故而，对于体能状况较差、合并不良细胞遗传学结果且不宜接受强化化疗的老年急性髓系白血病患者，可开展降低强度化疗方案或其他临床研究。

2.2 去甲基化药物

2.2.1 地西他滨

地西他滨属于一种天然2-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，能够阻碍DNA甲基转移酶，降低DNA的甲基化，进而抑制肿瘤细胞增殖和预防耐药性出现，是当前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂[9]。去甲基化药物能够刺激肿瘤细胞抑癌基因，增强分化基因等调控基因的表达，因此在治疗急性髓系白血病方面可发挥良好效果。在洪攀等[10]人的研究中，其使用地西他滨进行治疗，用药后完全缓解率是64.3%。因此其认为对老年病患开展CHG方案以及地西他滨治疗，能够获得良好效果，同时骨髓抑制情况较轻，相较于传统治疗方案，病患耐受性较高。

2.2.2 阿扎胞苷

阿扎胞苷属于胞嘧啶核苷类药物，能够直接掺入DNA内，阻碍DNA以及RNA合成，对于S期细胞产生杀伤作用。在罗秋莲等[11]人的研究中，其对急性髓系白血病老年病患开展CAG方案以及阿扎胞苷治疗，用药后总有效率是92.50%，并且血清碱性成纤维细胞生长因子以及血管内皮生长因子水平均有显著下降。因此其认为采用CAG方案以及阿扎胞苷治疗能够提升治疗效果。阿扎胞苷能够阻碍新合成DNA甲基化作用，有利于造血干细胞生长以及分化功能恢复，另外还可降低DNA同RNA结合后所形成的细胞毒性，导致快速分裂的细胞凋亡[12]。

2.3 治疗新药物

2.3.1 氯法拉滨

氯法拉滨属于第二代嘌呤核苷类似物，是脱氧核苷类抗代谢药物，能够以多种方式阻碍DNA合成中的酶的抗肿瘤药物。该药物结合克拉屈滨以及氟达拉滨优势，一方面能够阻碍DNA聚合酶，另一方面还可抑制核糖核酸还原酶。其在不同细胞株以及肿瘤模型中均表达出较强的抗癌活性，其对白血病细胞可发挥促进细胞凋亡作用，主要是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X以及MCL-1、AKT去磷作用实现的。

2.3.2 Vosaroxin

Vosaroxin是首个抗癌喹诺酮衍生物，其被认为同标准蒽环类药物相比，其心脏毒性较小。该药物主要是利用嵌入DNA，同时阻碍拓扑异构酶Ⅱ，进而达到抗癌目的。其在诱导DNA双链断裂方面具有较高选择性，使得G2期停滞和细胞凋亡。对于老年病患而言，使用Vosaroxin进行治疗，具有以下优势：（1）不会形成游离活性氧，进而心脏毒性较小；（2）通过静脉注射用药后，能够发挥较高的药物代谢动力学特点，代谢少，最终进胆汁以及肠道分泌排泄，药物终末半衰期长达22小时；（3）对各种机体外细胞色素P450酶不会形成诱导或抑制作用；（4）由于其并非P-糖蛋白底物，并且活性独立于P53，能够有效避开急性髓系白血病老年病患相关的两种常见耐药途径。

2.3.3 CPX-351

CPX-351是将柔红霉素以及阿糖胞苷按照1:5比例组成的脂质体，由于脂质体载体能够提升骨髓药物浓度，有利于药物进入急性髓系白血病细胞内，发挥良好的抗白血病效应。另外，脂质体载体也会引起柔红霉素以及阿糖胞苷半衰期延长，同时骨髓抑制期也有明显延长，但并不会增加30天治疗相关死亡率。

2.3.4 Venetoclax

该药物属于口服高选择性BCL-2抑制剂。BCL-2蛋白家族由促凋亡和抗凋亡分子组成，可以根据蛋白功能和同源性将其分为三大类。抗凋亡蛋白包括BCL-2，BCL-XL或BCL2-L1，MCL-1和BCL-W。BCL-2在急性髓系白血病干细胞中呈高表达，并与低缓解率CR和生存期OS缩短有关。Venetoclax具有良好的耐受性，高缓解率、高安全性、快速诱导缓解及缓解维持时间长，使得Venetoclax联合LDAC/地西他滨成为不适合强化化疗的老年AML患者的有效治疗选择，并为进一步的异基因造血干细胞移植提供了机会。目前Venetoclax与其他新型药物的联合治疗方案也在进一步探索中。

2.4 造血干细胞移植治疗

该种治疗方式是当前治疗急性髓系白血病最有效的方式，虽然具有较高缓解率，但是治疗后仍有部分病患出现疾病复发情况，主要并发症是抑制物抗宿主病[13]。异体造血干细胞移植存在毒性强以及清髓彻底等特征，对于老年病患而言效果不佳。近年来微移植在临床得到一定应用，其主要是采用输注方式，在小剂量化疗后，向机体输入造血干细胞，其不同于常规异体造血干细胞移植，无需摧毁自身免疫系统，同时也不要求血型以及人类白细胞抗原配型一致，仅需开展较为缓和的放化疗，能够保障抑制受体的免疫系统，促使供体细胞能够安全进入机体内，进而消灭病患机体内残存癌细胞[14-15]。