ICU获得性肌无力的诊断及治疗进展

滕娅均 苏美仙 张颖

随着危重疾病患者存活率的不断提高，人们逐渐聚焦于重症幸存者的预后，因此ICU 获得性肌无力（ICU-AW）越来越被人们熟知。在重症患者中，因原发性神经肌肉功能障碍引起的肌无力发病率低于0.5%[1]。最为常见的肌无力主要是继发于危重疾病本身，尚缺乏明确病因。ICU-AW 主要针对临床表现作出解释，然而根据病因不同可以将 ICUAW 分为3 类：危重症多发性神经病（Critical illness polyneuropathy，CIP）、危重症肌病（Critical illness myopathy，CIM）、危重症多发性神经肌病（Critical illness myoneuropathy，CIMN）[2]。对于高患病率、高死亡率的ICU-AW，目前我国尚缺乏系统的诊断及治疗方案。现就ICU-AW 相关诊断方法及治疗方案的最新进展进行综述，以期改善ICU 幸存者的临床预后。

1 流行病学

ICU-AW 一直以来都被描述与危重疾病有关，早在1892年，Osler[3]报道长期脓毒症患者出现肌肉功能障碍。Olsen[4]报道长期昏迷的患者发生周围神经病变。Mertens[5]描述了20世纪60年代昏迷患者的多发性神经病。在1977年，MacFarlane 等[6]在一位接受皮质类固醇和神经肌肉阻滞药物治疗哮喘状态的年轻女性身上发现与获得性肌无力相一致的电生理异常。这些发现在随后几年的研究中均得到证实，肌肉活检显示了一系列肌病改变经过。根据这些报告，出现了各种术语，包括“四肢瘫痪性肌病”、“急性坏死性肌病”和“粗肌丝肌病”。很明显，这些术语是共同综合征的不同表达，在2000年，Lacomis 等[7]提出了危重症肌病(CIM)的通用术语。Bolton 等[8]在20世纪80年代首次报道了一种合并脓毒症和多器官衰竭的周围神经病变，详细描述了重症监护病房(ICU)患者新获得的弛缓性反射减弱。主要模式是轴突多发性神经病，并将这种情况与最常见的吉兰-巴雷综合征区分开来。这一新描述的实体，称为危重症多发性神经病(CIP)，在随后的一些研究中得到了进一步的验证。

目前全世界范围内对 ICU-AW 发病率的统计有较大差异，主要与所研究的目标人群、危险因素、评估时机、诊断方法以及对患者院前肌肉功能或整体功能状态的不一致有关。Appleton 等[9]纳入的33 项研究中，ICU-AW 发生率为40%。其中包括：临床诊断的ICU-AW 的发生率32%，电生理诊断发生率47%，组织学技术诊断发生率52%。邱昱等[10]研究表明，ICU-AW 的早期发病率为31.7%，晚期发病率为50%，根据估算，总体发病率为65.9%。Farhan 等[11]研究表明内科和外科ICU-AW 发生率均不同，考虑可能与疼痛、创伤后炎症、神经肌肉阻滞剂等有关。

2 危险因素

2.1 疾病前健康状况作为潜在危险因素到目前为止，大多数关于虚弱、萎缩、肌病和神经病变的研究都是在关注危重疾病期间和之后状态，这些异常是ICU 获得的，都源于危重疾病或短期干预后的直接影响。然而，对ICU-AW 的研究受到缺乏神经肌肉基线评估的限制，据我们所知，迄今为止还没有研究试图评估院前肌肉功能，也没有关于ICU-AW 的院前整体功能状态的预测指标。

在一些严重脓毒症幸存者的研究中发现，疾病前功能是功能增量丧失和相关认知下降的独立预测因子[8]。因此，越来越需要展开更多的研究来明确院前功能状态的影响，特别是针对已知的ICUAW 受试者，以了解它对ICU-AW 结果的影响。

2.2 脓毒症早在1892年，Osler[3]就提出脓毒症后出现肌肉并发症。事实上，在早期的病例报道中，脓毒症经常出现，随后几项前瞻性研究提出了脓毒症、菌血症、SIRS 和MOF 的独立作用。现阶段更进一步的研究表明，脓毒症可通过炎症介质作用使骨骼肌蛋白质代谢功能异常，骨骼肌因蛋白质丢失而萎缩无力，因此，脓毒症被认为是 ICU-AW 的独立危险因素[12]。研究表明，脓毒症时关键炎症介质白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等释放，不仅会造成神经系统的损伤引起脓毒症性脑病、危重症多发性神经病，也可通过影响肌肉蛋白质代谢诱发危重症肌病[13]。

2.3 血糖控制De 等[14]研究表明，高血糖使得ICUAW 的发病率显著上升，考虑与高血糖使神经肌肉细胞内糖原分子超载，从而导致神经肌肉功能障碍有关，这表明高糖血症是ICU-AW 最主要的危险因素之一。然而，在一项大规模多中心研究中，严格的血糖控制被证明增加了死亡的优势比[15]。当危重患者血糖显著升高时，不应盲目将血糖值控制在正常范围，而应评估ICU-AW，并进行早期干预。对于重症患者的理想血糖控制依旧是一个饱受争议的话题，关于通过特定的算法来预防ICU-AW，以控制血糖到任何给定的范围，到目前为止还没有得到证明。

2.4 机械通气机械通气已被广泛用于重症患者的呼吸功能支持，然而，机械通气相关并发症也成为威胁患者预后的主要原因，其中膈肌功能障碍发生率日渐显著。膈肌过度去负荷与膈肌过负荷（呼吸支持不足、人机不同步）均可造成膈肌功能障碍[16]。以测定的颤动跨膈压（TwPdi）＜11cmH2O（1cmH2O=0.098 kPa）为标准，Jung 等[17]的研究表明，80% 的脱机患者 TwPdi＜11cmH2O。上述研究均表明机械通气可致患者呼吸肌力量明显减弱，可促使 ICUAW 的发生。

2.5 长期制动长期制动与危重患者的肌肉萎缩有关。制动时间延长可能导致肌肉萎缩增加，在健康受试者中，肌肉在固定4 小时后表现出肌节减少和纤维缩短[18]。完全固定1 周后，肌力降低5%～10%，平均每日丧失总肌力的1%～1.3%[19]。这种肌力的降低可能因疾病严重程度增加而进一步加剧。在109 例ARDS 患者的观察队列中，幸存者在出院时平均体重较基线水平下降了18%[20]。因此，制动可能是目标干预的早期可识别、可改变的危险因素。

2.6 药物干预De 等[14]的研究表明，部分患者发生ICU-AW 与皮质类固醇激素的使用有关，具体机制可能是由于皮质类固醇类激素可导致肌细胞钠通道失活，导致肌纤维电活动的无兴奋性。然而，Papazian 等[21]研究表明，神经肌肉阻滞剂的使用并未使得ICU-AW 发病率明显增加，目前其机制尚未明确，可能是神经肌肉阻滞剂能促使人机同步，从而减轻人机对抗造成的膈肌结构及功能的损伤。虽然皮质类固醇激素是直接的神经和肌肉毒素，但它们也与减轻炎症和疾病的严重程度有关，这可能降低ICU-AW 的风险。这些研究结果明显相互矛盾，药物与神经肌肉并发症之间的关系并非单一因素决定，取决于个体、剂量、药物间相互作用等诸多因素。

2.7 其他除了上述危险因素，也有研究证实，大于60 岁、女性、APACHEⅡ＞20 分、SIRS、MODS、CRRT治疗、血乳酸水平升高、ICU 入住时长＞14 天、ARDS、氨基糖苷类抗菌药物、血管活性药物、营养不良、儿茶酚胺药物、革兰阴性菌（G-菌）菌血症[22]、血浆钙离子水平、血浆钾离子水平、肠外营养、免疫功能低下等可作为ICU-AW 危险因素，但由于研究样本量小、实验方法缺陷等条件，是否为ICU-AW 的独立危险因素尚未达成共识。

3 诊断方法

3.1 肌肉力量临床评估

3.1.1 MRC 评分 目前指南推荐使用医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）对ICU-AW 进行床边评估[23]。分值确定在0（无收缩）～5 分（正常肌力），总分越高表示肌力越强。MRC 评分＜48分或者总分＜最大分数（60 分）的80%提示ICUAW 的存在。MRC 是相对简单和直观的，但也有一定局限性：①要求患者清醒且能配合，然而ICU 患者由于镇静、意识障碍、肢体活动障碍而无法完成该项检查；②存在大量的观察者间变异；③无法区分CIMN 和CIP；④序数尺度限制了检测肌肉功能更细微变化的敏感性；⑤缺乏有关院前神经肌肉功能状态也可能混淆检查。

3.1.2 手握力测量 评估肌肉力量也包括手持测功和手握力测试。手握力测试被认为是一种简捷的测试方法。研究表明，该方法具有大约80%的敏感度和特异性。然而，它类似于MRC 也有一定的局限性：①需要患者配合；②仅测试远端肌肉，不具有代表性。

3.1.3 呼吸肌肌力测量 在ICU，可通过对机械通气患者吸气压力和呼气压力测量推测呼吸肌肌力。但再次受到清醒和合作患者要求的限制。对于这类患者，使用单向阀门测压计是一个很好的替代。更复杂的方法，如磁膈神经刺激后测量横膈膜压力，但过程较为繁琐，且为侵入性检查，对医师技术要求较高，因此不适合日常实践，多用于科学研究。

3.2 电生理检查常规用于评估ICU-AW 电生理方法包括肌电图（Electromyography，EMG）和神经传导检测（Nerve conduction studies，NCS）。在电生理检查中，主要通过记录复合肌肉动作电位（Compound muscle action potential，CMAP）和感觉神经动作电位（Sensory nerve action potential，SNAP）的振幅以及运动和感觉神经传导速度来评估周围神经系统的状态。电生理检查可以通过识别CIP 和/或CIM的存在来诊断ICU-AW，并排除其他诊断。一项完整的EMG 或NCS 研究需要足够的时间、专业的知识和昂贵的费用。有研究表明，单神经NCS（腓神经试验）优于完整神经电生理检查，腓神经试验的敏感度为100%，特异性为85.2%，且大量节约了时间成本和技术成本，但是腓神经试验可能受到电气干扰、组织水肿、凝血功能异常的限制[24]。EMG 要求患者能够主动收缩肌肉，在没有自愿收缩的情况下激发肌肉活动的问题可以通过直接肌肉刺激(DMS)来克服。无论是EMG、NCS，还是腓神经试验、DMS，均有一定的局限性，包括：患者自身条件、时间、技术、费用等。

3.3 影像学技术

3.3.1 NMUS 随着影像技术的发展，各种成像技术已经被广泛用于量化骨骼肌。床旁超声以其直观、无创、快捷、可视化、可重复操作等优点，不仅被形象地比喻成ICU 看得见的“听诊器”，且成为一项最具研究前景的神经肌肉诊断技术。神经肌肉超声（Neuromuscular ultrasound,NMUS）可依据肌肉回声强度来判断脂肪及纤维组织厚度,以此来检测肌肉萎缩和肌肉结构的变化[25]。通过计算肌肉的平均灰度级，用计算机软件进行量化，比视觉评价更准确、更客观。Hernández-Socorro 等[26]对患者利用MUS 对股四头肌进行检查发现，ICU-AW 患者股四头肌肌肉厚度较健康者相比显著减少。有研究表明，可通过NMUS 检测肌肉横截面积、肌肉厚度和回声强度来初步评估ICU-AW。肌肉厚度减少 20%、CSA 减少10%、回声强度增加至少8%是NMUS 诊断ICU-AW 的标准[27]。NMUS 可反复、便捷的评估肌肉质量，但忽略了肌肉蛋白质的丢失仍是其缺点。

3.3.2 其他 膈肌超声图像能够通过床旁监测膈肌的厚度、活动度及相关参数来评估膈肌的结构及功能状态，对量化ICU-AW 患者膈肌萎缩程度有较高的准确性[28]。计算机断层扫描和磁共振成像能够精确量化脂肪组织及肌肉组织，并且评估两者之间的关系，但检查成本较高，且对技术人员及硬件设备要求较高，对结果分析也有较高挑战性[29，30]。此外，计算机断层扫描本身有辐射性，对被检者具有一定伤害性。其中一些限制也适用于双能X 射线吸收法、中子活化分析、生物电阻抗测量用于评估身体成分，但结果可能受水肿、皮肤温度和定位[30]的影响。

3.4 肌肉活检神经肌肉活检是诊断 ICU-AW 的“金标准”，可通过组织形态学、组织免疫学及超微结构较为准确地描述神经肌肉组织结构及病变部位，可以区分CIP 和CIM，可以排除其他诊断。但该检查为侵入性检查，费用较高，且活检后患者会存在出血和/或感染的风险[31]，甚至出现部分神经肌肉功能缺失，同时需要取得患者及家属的知情同意，在临床实践中，该项检查依旧存在争议。

3.5 生物标记物

3.5.1 肌酸激酶 到目前为止，能够提示ICU-AW发生发展的生物标志物仍较少。肌酸激酶（CK）可能在ICU-AW 患者中升高，尤其在CIM 过程早期即可被检测到升高，但该生物标志物对CIM 的敏感性尚未确定。必须将CIM 与其他急性肌无力的原因区分开来，特别是类固醇肌病、恶病质、横纹肌溶解和原发性肌肉疾病的失代偿。

3.5.2 神经丝 血浆神经丝作为神经轴突损伤的生物标志物，对于ICU-AW 也有一定诊断价值。Wieske 等[32]的研究表明，峰值神经丝水平显示出良好的鉴别能力，但在肌力评估前未观察到峰值水平，因此神经丝不允许作为ICU-AW 的早期诊断指标。

3.5.3 GDF-15 生长分化因子-15（Growth differentiation factor-15，GDF-15）作为一种转化生长因子β 蛋白，有研究证明其与 COPD、癌症及肺动脉高压等多种疾病的肌肉萎缩的进展过程及与骨骼肌肌肉消耗密切相关[33]。谢永鹏等[34]的研究表明，GDF-15 作为反映肌肉消耗的生物标志物与测定竖脊肌肌肉质量的影像学表现具有密切联系，能够协同评估患者肌肉消耗程度。

3.5.4 Titin N 片段 尿肌联蛋白N 片段（Urinary titin N）作为一种肌肉损伤的无创性生物标记物，在肌肉营养不良、运动医学、心脏病、非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、肌 肉 减少症和体弱领域等多个领域均有相关研究，被认为是反映肌肉萎缩状态的分子标记物。一项双中心、前瞻性观察研究表明，尿肌联蛋白水平与股直肌横截面积、膈肌厚度均有相关性，尿肌联蛋白可用于评估ICU-AW 的发生及严重程度。该项研究表明，Titin N 片段可能是ICU-AW 肌肉损伤的一种新颖而有用的标记物[35]。

4 预防和治疗

早期识别危险因素并干预、促进早期康复、个体化血糖控制、合理使用糖皮质激素和/或神经肌肉阻滞剂以及早期目标导向的脓毒症治疗等措施似乎可以降低ICU-AW 的严重程度和发生率。营养方法、免疫调节干预、抗氧化治疗、功能性电刺激、针灸联合中药或其他方法可能进一步降低危重患者肌肉萎缩和ICU-AW 的发生率。

4.1 控制危险因素积极治疗脓毒症是预防ICUAW 的基础环节。虽然纠正脓毒症与减少ICU-AW的发病率无明显关联，但快速识别和积极治疗脓毒症和休克通常被认为是预防性的。除了早期目标导向的脓毒症治疗外，还有一些针对炎症介导的多器官衰竭的假设方法，例如通过体外措施降低不同细胞因子的水平或通过药物免疫调节恢复免疫平衡。然而，目前关于ICU-AW 的文献未考虑脓毒症引起的细胞免疫直接参与神经肌肉功能障碍。

个体化调整制动时间是预防ICU-AW 的重要目标。这个目标可以通过合理控制镇静水平及时间结合早期康复治疗来实现。将患者镇静到舒适且安全所需的最低水平的方法显然是最优策略。

强化胰岛素治疗使血糖控制在合适范围，可显著降低CIP 和/或CIM 的电生理的发生率，以及缩短住院时间及ICU 患者的机械通气时间。最佳血糖值仍是一个热议话题，目前正在努力探索更安全的ICU-AW 患者的血糖范围。

营养不良最初被认为是ICU-AW 的主要危险因素。引发与营养不良相关的危重疾病，如厌食症和胃肠功能障碍可导致不同程度的肌肉萎缩。肌肉萎缩一直被认为是肌肉无力的主要肌源性成分。但是，何时进行营养支持，营养支持的途径、种类、计量仍是一个具有争议性的话题，值得进一步深究。

4.2 康复治疗早期康复治疗是另一个策略，被证明在ICU 中是较安全和可行的。一项Meta 分析表明，早期功能锻炼有助于重症患者肌力恢复，从而降低ICU-AW 的发生率[36]。吴亚文等[37]的研究表明，体外膈肌起搏联合吸气肌训练是针对机械通气患者进行的早期膈肌康复锻炼，有助于患者膈肌肌力恢复。此外，神经肌肉电刺激（EMS）作为一种物理治疗手段，通过低频电流刺激废用状态下的骨骼肌，提高运动神经及肌肉收缩力，延缓甚至逆转肌萎缩[38]。神经肌肉电刺激可干预蛋白质代谢、卫星细胞再生分化、肌肉容积增加、肌肉横截面积增加等[39]。EMS 治疗可降低ICU-AW 的发生率。该方法多用于ICU 重症患者。

4.3 药物治疗多项试验在探索ICU-AW 的潜在预防药理学药物，这些药物主要是抗炎或代谢药物，旨在降低ICU-AW 的患病率。目前试验中的预防治疗药物包括5-HT2C 受体激动剂、羟甲基丁酸和二十碳五烯酸以及静脉注射免疫球蛋白（NCT02523690、NCT01270516、NCT01867645）[40]。还有一些尚未实践的干预药物，如合成类固醇、生长激素、普萘洛尔、谷氨酰胺治疗等[41]。也可针对新发现的炎症介质GDF-15 探索新的治疗手段。

4.4 中医疗法中医认为，ICU-AW 多为正气不足，筋脉瘀阻，肌肉失养所致，多属“痿证”范畴。有研究表明，补中益气汤联合艾灸也有温通经络、补气活血之效，能够显著改善ICU-AW 患者预后[42]。还有众多中药汤剂及疗法等待探索。

5 小结

ICU-AW 在重症幸存者中十分常见，其短期内会造成机械通气时间延长、拔管困难、ICU 住院时间延长，长期可严重阻碍患者机体功能恢复、社会经济成本提高、生活质量下降。多种危险因素单独作用或共同参与ICU-AW 的发生发展，致其发病机制复杂，最佳诊断策略及标准仍在进一步探索。据我们所知，新的诊断方法，包括单一NCS 和肌肉超声，可能为疾病的早期识别提供一种微创手段。ICU-AW 的预防和治疗措施多样，危险因素的避免或改变和早期康复治疗可能会降低ICU-AW 的风险和严重程度。关于抗炎、免疫和代谢药物治疗可能会开辟新的治疗前景。